Mi a CGRP?
A neuropeptid kalcitonin génnel kapcsolatos peptid (CGRP) egy nagyon erős értágító, amely fontos szerepet játszik a migrén patofiziológiájában.
Először több mint 30 évvel ezelőtt azonosították, és két izoforma formájában található meg, az egyik a perifériás idegrendszerben és a központi idegrendszerben (α-CGRP), a másik (β-CGRP) pedig főként a beleket körülvevő bélrendszerben.1
A CGRP és receptorai a migrén megelőzésére és akut kezelésére szolgáló új terápiák célpontjai.
Mi a bizonyíték arra, hogy a CGRP szerepet játszik a migrén patofiziológiájában?
Mára számos bizonyíték támasztja alá a CGRP migrénben betöltött szerepét.2 1990-ben egy tanulmány megállapította, hogy a CGRP a migrén fejfájásos fázisában a külső nyaki vénába szabadul fel a migrénes betegeknél, aurával vagy anélkül.3 Azóta számos tanulmány kimutatta, hogy a CGRP a ganglion trigeminalis ingerlése során és a súlyos migrénes rohamok alatt szabadul fel.1,2 Emellett kimutatták, hogy a CGRP beadása migrént vált ki a betegeknél, és hogy a migrénes roham hatékony triptánkezeléssel történő visszafordítása normalizálja a CGRP-szintet.1,2 Kutatások kimutatták, hogy a vér CGRP-szintje jelentősen magasabb a migrénes nőknél.4
Mivel úgy tűnik, hogy a CGRP szerves része a migrén klinikai kifejeződésének, a CGRP-blokád értékes stratégiát kínál a migrén kezelésére.
Milyen megközelítéseket alkalmaztak a CGRP vagy receptora ellen?
Eredetileg számos kismolekulás CGRP-receptor-blokkolót fejlesztettek ki, amelyek klinikai hatékonyságot mutattak akut migrénben, és bizonyították, hogy a CGRP célzott kezelése hatékony migrénstratégia. A korai szereket azonban nehéz volt orális formában előállítani, vagy toxicitási problémákkal küzdöttek.
A későbbi kutatások kimutatták, hogy a CGRP-aktivitást gátló humanizált monoklonális antitestek hatékonyak és jól tolerálhatók a migrén megelőzésében. Ezeket szubkután vagy intravénásan adják be.5 Négy monoklonális antitestet – erenumab , galcanezumab , fremanezumab és eptinezumab (Vyepti) – engedélyeztek egyre több országban, az epizodikus vagy krónikus migrén megelőző kezelésére.
A kis molekulájú CGRP receptor blokkolókkal kapcsolatos folyamatos kutatás eredményeként a “gepant” gyógyszercsoportba tartozó új orális szereket fejlesztettek ki a migrén akut kezelésére, és ezek jó hatékonysági és biztonsági profilúnak bizonyultak.6,7,7 Két gyógyszert hagytak jóvá, az ubrogepantot és a rimegepantot , és további szerek vannak fejlesztés alatt
Milyen lehetőségek rejlenek a CGRP-ellenes terápiákban a migrénes betegek számára?
A klinikai vizsgálatok megerősítik, hogy a CGRP monoklonális antitestek hatékonyak a nehezen kezelhető migrénes betegeknél, akik nem reagálnak más migréngyógyszerek több osztályára. 8-10 A migrénmegelőző vizsgálatokból származó hosszú távú adatok kezdik azt mutatni, hogy a CGRP monoklonális antitestek hatékonysága és tolerálhatósága akár öt éven keresztül is fennmarad.11,12 A valós bizonyítékok azt is mutatják, hogy ezek a terápiák hatékonyak a refrakter migrénes és társbetegségben szenvedő betegeknél.
Vezető nemzetközi klinikai szakértők e szerek tolerálhatóságát és klinikai hatékonyságát “áttörésnek nevezték a migrén terápiájában, ahol a triptánok óta nem történt kiemelkedő fejlődés ennek a fogyatékosságot okozó állapotnak a kezelésében. “1
A klinikai vizsgálatok adatainak összefoglalói itt olvashatók.
- Karsan N, Goadsby PJ. CGRP mechanizmus antagonisták és a migrén kezelése. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomized, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Safety and tolerability of ubrogepant following intermittent, high-frequency dosing: Randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat egészséges felnőtteken. Cephalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Positive response to galcanezumab following treatment failure to onabotulinumtoxinA in patients with migraine: post hoc analyses of three randomized double-blind studies. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Egy randomizált klinikai vizsgálat 5 éves, nyitott kezelési szakaszának eredményei. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: a randomized study. Neurology 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499