Clinical pharmacokinetics of atomoxetine

, Author

Az atomoxetin (Strattera, a preszinaptikus noradrenalin transzporter hatásos és szelektív gátlója, klinikailag gyermekek, serdülők és felnőttek figyelemhiányos hiperaktivitási zavarának (ADHD) kezelésére alkalmazzák. Az atomoxetin magas vizes oldhatósággal és biológiai membránpermeabilitással rendelkezik, ami elősegíti a gyors és teljes felszívódását orális beadást követően. Az abszolút orális biohasznosulása 63 és 94% között mozog, amit az első áthaladásos metabolizmusának mértéke szabályoz. Az atomoxetin szisztémás clearance-ében három oxidatív metabolikus útvonal vesz részt: aromás gyűrű-hidroxiláció, benzil-hidroxiláció és N-demetiláció. Az aromás gyűrű-hidroxiláció az atomoxetin elsődleges oxidatív metabolitja, a 4-hidroxi-atomoxetin képződését eredményezi, amely ezt követően glükuronidálódik és kiválasztódik a vizelettel. A 4-hidroxi-atomoxetin képződését elsősorban a polimorf módon kifejeződő citokróm P450 (CYP) 2D6 enzim közvetíti. Ez az egyének két különböző populációját eredményezi: az atomoxetin aktív metabolikus képességekkel rendelkezőket (CYP2D6 extenzív metabolizálók) és a gyenge metabolikus képességekkel rendelkezőket (CYP2D6 szegény metabolizálók). Az atomoxetin orális biohasznosulását és clearance-ét a CYP2D6 aktivitása befolyásolja; mindazonáltal a plazma farmakokinetikai paraméterei kiszámíthatóak az extenzív és a szegény metabolizáló betegeknél. Egyszeri orális adagot követően az atomoxetin a beadástól számított körülbelül 1-2 órán belül eléri a maximális plazmakoncentrációt. Extenzív metabolizálókban az atomoxetin plazma felezési ideje 5,2 óra, míg szegény metabolizálókban az atomoxetin plazma felezési ideje 21,6 óra. Az atomoxetin szisztémás plazma-clearance 0,35 és 0,03 L/h/kg extenzív, illetve rossz metabolizálóknál. Ennek megfelelően az átlagos állandósult plazmakoncentrációk körülbelül 10-szer magasabbak a rossz metabolizálókban, mint az extenzív metabolizálókban. Többszöri adagolás esetén az atomoxetin plazmafelhalmozódása tapasztalható a rossz metabolizálókban, de nagyon csekély felhalmozódás az extenzív metabolizálókban. Az eloszlási térfogat 0,85 L/kg, ami azt jelzi, hogy az atomoxetin mind az extenzív, mind a szegény metabolizálókban eloszlik a teljes testvízben. Az atomoxetin nagymértékben kötődik a plazmaalbuminhoz (körülbelül 99%-ban kötődik a plazmában). Bár az atomoxetin stacionárius koncentrációja a rossz metabolizálókban magasabb, mint az extenzív metabolizálókban ugyanazon mg/kg/nap adag beadását követően, a mellékhatások gyakorisága és súlyossága a CYP2D6 fenotípustól függetlenül hasonló.Az atomoxetin alkalmazása nem gátolja vagy indukálja a CYP enzimek által metabolizált egyéb gyógyszerek clearance-ét. Az extenzív metabolizálóknál a hatásos és szelektív CYP2D6-gátlók csökkentik az atomoxetin clearance-t; a CYP-gátlók rossz metabolizálóknak történő adása azonban nincs hatással az atomoxetin állandósult plazmakoncentrációjára.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.