Mit minden orvosnak tudnia kell:

Az “eozinofília” az eozinofilek megnövekedett abszolút számát jelenti a perifériás vérben. Mind a perifériás eozinofília, mind a szöveti eozinofília (a testszövetek abnormálisan magas számú eozinofil infiltrációja) előfordulhat számos allergiás, fertőző és rosszindulatú állapot másodlagos megnyilvánulásaként, vagy a hipereozinofil szindróma elsődleges megnyilvánulásaként.

Az eozinofília szigorú definíciói laboratóriumonként kissé eltérőek, de a legáltalánosabban elfogadott határérték az 500 eozinofil/mikroliter vérnél nagyobb abszolút eozinofil szám. Számos szakértő az eozinofília mértékét a következőképpen rétegzi tovább:

• Enyhe eozinofília: 500-1500 eozinofil/μl

• Mérsékelt eozinofília: 1500-5000 eozinofil/μl

• Súlyos eozinofília: több mint 5000 eozinofil/μl

Egy további kifejezést, a “hipereozinofília” kifejezést használták az 1500/mikrolnál nagyobb abszolút eozinofil számra, amely így magában foglalja a mérsékelt és súlyos eozinofíliát. Ezzel szemben a “hipereozinofil szindróma” kifejezést általában a nyilvánvaló alapfolyamat hiányában fellépő (általában súlyos) hipereozinofíliára tartják fenn.

A megjelenés milyen jellemzői irányítanak a lehetséges okok és a következő kezelési lépések felé:

A megjelenés jellegzetessége

A gyorsan kialakuló eozinofília – bár nem specifikus – gyakran allergiás reakció, agresszív fertőzés vagy malignitás jelenlétében jelentkezik. Másrészt hosszan fennálló eozinofília krónikus fertőzések, autoimmun betegségek és indolens malignitások esetén is megfigyelhető.

Az eozinofília súlyossága

Egyes betegségek (leginkább az asztma és a mellékveseelégtelenség) ritkán jelentkeznek enyhe eozinofíliánál többel, és a súlyos eozinofília jelenléte ezt kevésbé valószínűvé teszi. Egyébként azonban az eozinofília súlyossága ritkán segít megkülönböztetni a lehetséges okokat.

A társuló tünetek

A vizenyő gyakori lelet sok eozinofíliás betegnél, és allergiás folyamat, parazitás fertőzés vagy hematológiai malignitás jelenlétére utalhat. Bizonyos bőrgyógyászati leletek, különösen a csalánkiütés (urtikária) szintén gyakoriak eozinofíliás és pruritiszes betegeknél.

A krónikus fertőzések (különösen HIV és bélparaziták), mellékveseelégtelenség, autoimmun betegségek vagy malignitás miatt kialakuló eozinofíliát kísérhetik olyan jellegtelen konstitúciós tünetek, mint a fáradékonyság, láz, éjszakai izzadás vagy fogyás.

Az asztma, az allergiás bronchopulmonális aspergillosis (ABPA) vagy a Churg-Strauss-szindróma jelenlétére utalhat a dyspnoe vagy a zihálás. Kiemelkedő zihálás nélküli dyspnoe előfordulhat theroembóliás tüdőembólia esetén.

A hasmenés vagy hasi fájdalom számos eozinofíliával társuló szindróma, különösen parazitás fertőzések esetén jelentkezhet.

Arthralgia, myalgia, ízületi gyulladás, Raynaud-jelenség, Sicca-szindróma vagy maláris bőrkiütés jelezheti a háttérben álló autoimmun betegség jelenlétét.

Fizikai vizsgálat

Azok a jelek, amelyek segíthetnek a kivizsgálásban és a kezelésben, a következők:

• Ortosztatikus változások az életjelekben (mellékveseelégtelenség)

• Fázékonyság (asztma, ABPA, Churg-Strauss-szindróma)

• Hasi érzékenység (helminthiás fertőzések)

• Hepatosplenomegália, lymphadenopathia (hematológiai malignitás, krónikus fertőzések)

• csökkenő perifériás pulzus (thromboangiitis obliterans, atheroembóliás vesebetegség)

• gyulladt ízületek (reumatológiai betegség)

• Dermatográfia (allergiás reakció, primer mastocytosis)

• Lábhullás, vagy egyéb mononeuritis multiplexre utaló jelek (Churg-Strauss-szindróma)

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell elrendelnie a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmeznie az eredményeket?

Szükséges laboratóriumi vizsgálatok:

• Teljes kémiai panel

– A hiponatrémia mellékveseelégtelenségre vagy hasmenésből eredő térfogatcsökkenésre utalhat. A hyperkalaemia mellékveseelégtelenségre utalhat.- A nem anionhiányos metabolikus acidózis mellékveseelégtelenségre utalhat.- A károsodott vesefunkció nem specifikus, de akut interstitialis nephritisben előfordulhat.

• Májfunkciós vizsgálatok

• Teljes vérkép kézi kenettel/differenciálvizsgálattal

– Az egyéb típusú fehérvérsejtek emelkedése fertőzésre vagy rosszindulatú daganatra utalhat.- A vérszegénység, bár nem specifikus, krónikus betegségre, rosszindulatú daganat vagy infiltratív parazita okozta vashiányra, hemolízisre, vagy csontvelő infiltrációra, illetve az alapjául szolgáló rosszindulatú daganathoz kapcsolódó elégtelenségre utalhat.- A trombocitopénia autoimmun betegségeket, fertőzést vagy rosszindulatú daganatot kísérhet.- A trombocitózis reagálhat fertőzésre vagy autoimmun betegségre, vagy előfordulhat malignitás vagy myeloproliferatív rendellenesség hátterében.

• Urinalízis eozinofilek jelenlétére, ami akut interstitiális nephritisre utalhat

A további laboratóriumi vizsgálatoknak a klinikai körülményektől kell függenie, és a következőkre terjedhetnek ki:

• Allergiás:

– Immunglobulin alosztályok (különösen immunglobulin E ).- Triptáz.

• Infektív:

– HIV szerológia +/- vírusterhelés.- A humán T-limfotróp vírus (HTLV) I. és II. típusú szerológia.- Székletvizsgálat petefészkekre és parazitákra.- Strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus szerológia.- Kokcidiózis, Histoplasma vagy Aspergillus szerológia.- Bőrvizsgálat Aspergillus antigénekkel szembeni reaktivitásra.- Megjegyzendő, hogy a galaktomannán, amely meglehetősen érzékeny az invazív aspergillus fertőzések diagnózisára, nem hasznos az ABPA diagnózisában.

• Malignus:

– Perifériás áramlási citometria leukémia vagy limfóma markerek kimutatására.- Laktát-dehidrogenáz (LDH) (nem specifikus, de jelezheti a fokozott sejtforgalmat).- Csontvelő vizsgálat áramlási citometria és citogenetika céljából.

• Autoimmun:

– Antinukleáris antitestek.- Mint alább részletezzük, a reumatológiai betegség azonban ritka oka az eozinofíliának, ezért az olyan gyakori betegségekre, mint a reumatoid artritisz vagy a szisztémás szklerózis vizsgálata általában nem indikált, és ha pozitív, valószínűleg véletlenszerű.

Milyen betegségek állhatnak az eozinofília hátterében:

Allergiás betegségek

• Atopikus dermatitis

• Rhinitis-szindrómák (leggyakrabban nazális eozinofíliaként jelentkeznek):

– Orrpolipózis +/- asztma vagy aszpirinérzékenység.- Nem allergiás rhinitis eozinofíliás szindróma (NARES).

• A gyógyszerekkel összefüggő eozinofília

Fertőző betegségek

• Retrovirusok:

– HIV.- HTLV-I és -II.

• Paraziták:

– Helminták: (horogféreg, Strongyloides, cysticercosis, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filariasis (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Flukes (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoa: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (megjegyzendő, hogy a legtöbb más protozoa nem okoz eozinofíliát)

• Gombák:

– ABPA- Coccidiomycosis (primer vagy disszeminált)

Neoplasztikus rendellenességek

• Primer:

– Hypereosinophil szindrómák.- Mastocytosis.- Akut eozinofil leukémia (FAB M4Eo).

• Szekunder:

– Prekurzor B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (általában t-vel).- Prekurzor T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (általában t-vel).- Hodgkin limfóma.- Non-Hodgkin limfóma.- Sezary-szindróma.- Szilárd daganatok (ritkán fordul elő).

Autoimmun/reumatikus betegség

• Eosinophilia-myalgia szindróma (szennyezett L-hez társulótriptofán)

• Toxikus olaj szindróma (denaturált repceolaj lenyelésével összefüggésben)

• Idiopátiás eozinofil szinovitis

• Egyéb betegségek (ritkán fordul elő): Reumatoid arthritis, dermatomyositis, szisztémás szklerózis, Sjögren-szindróma

Vaszkulitisz

• Churg-Strauss-szindróma

• Thromboangiitis obliterans (Buerger-kór )

• Granulomatosis polyangiitisszel (korábban Wegener-granulomatosis )

Primer immunhiány

• Hyper-

  • Hy-IgE-szindróma (Job-szindróma)

  • Kombinált immunhiány hipereozinofíliával (Omenn-szindróma).

  Mellékvese-elégtelenség

  Atheroembóliás betegség

  Mikor van szükség agresszívebb vizsgálatokra:

  A gyorsan növekvő eozinofil szám vagy a nyílt konstitúciós tünetek agresszív neoplasztikus folyamat jelenlétére utalhatnak, míg a hemodinamikai instabilitás vagy az anafilaxia jelei kialakuló súlyos allergiás reakcióra utalhatnak. Másrészt a hosszú ideje fennálló eozinofília, különösen, ha a fent leírt jelek vagy tünetek valamelyike kíséri, akkor is szükség lehet invazívabb vagy agresszívabb vizsgálatokra, ha az eozinofília oka az alapvizsgálat után sem egyértelmű.

  Ezek a vizsgálatok közé tartozhat:

  • csontvelőbiopszia vagy nyirokcsomóbiopszia

  – A szöveti eozinofília vagy hízósejtinvázió jeleinek keresésére, amint az a hipereozinofil szindrómák vagy a masztocitózis esetében előfordulhat.

  Az izom-, bőr- vagy egyéb szervi biopszia

  – A szöveti eozinofília vagy hízósejtinvázió jeleinek keresésére, amint az a hipereozinofil szindrómákban vagy a masztocitózisban előfordulhat.

  Bronchoszkópia lavage +/- transzbronchialis biopszia

  – Eozinofilek, aspergillus vagy granulmoák keresésére, amelyek Churg-Straussra vagy granulomatosis polyangiitisre utalhatnak.

  Milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) hasznosak lehetnek?

  Nincs olyan képalkotó vizsgálat, amely általánosan alkalmazható lenne az eozinofília minden esetére. A lokalizálódó jelek és tünetek megfelelő képalkotó vizsgálatot javasolhatnak a fertőzés vagy rosszindulatú daganat forrásának jellemzésére.

  Milyen terápiákat kell azonnal és milyen körülmények között kezdeményezni – még akkor is, ha a kiváltó ok nem azonosított?

  A megfelelő terápia szinte mindig az eozinofília kiváltó okának azonosításától függ.

  Azokat a betegeket, akiknél ajak- vagy nyelvduzzanat, gégeödéma vagy akut hörgőgörcs, illetve hemodinamikai összeomlás jelei mutatkoznak, amelyek akut anafilaxiás reakcióra utalnak, szükség szerint szteroidokkal és/vagy adrenalinnal kell kezelni.

  A mögöttes fertőzésekkel vagy rosszindulatú daganatokkal rendelkező betegeket a diagnózis felállítása után további diagnosztikai vizsgálat és kezelés céljából a megfelelő alszakorvosokhoz kell irányítani. A mellékveseelégtelenségben szenvedő betegek általában kortikoszteroidokkal történő pótló kezelést igényelnek.

  Milyen egyéb terápiák segíthetnek a szövődmények csökkentésében?

  A súlyos viszketegségben szenvedő betegeket tüneti kezelésként helyi hidratáló krémekkel vagy lotionokkal és antihisztaminokkal kell kezelni, akár első generációs (difenhidramin vagy hidroxizin), akár második generációs (loratidin, fexofenadin vagy cetirizin).

  Mit kell mondania a betegnek és a családnak a prognózisról?

  A kezeléshez hasonlóan a prognózis is az eozinofília kiváltó okától függ.

  “Mi van, ha” forgatókönyvek.

  Mivel az eozinofília széles differenciáldiagnózissal rendelkezik, számos lehetséges döntési pont van a kivizsgálás és kezelés során. Ezek közül a legfontosabb a közvetlenül életveszélyes állapotok (különösen az anafilaxia) és azok azonosítása, amelyek bár nem sürgősek, de gyors, határozott kivizsgálást igényelnek.

  Az utóbbi csoportba tartoznak a fulmináns mellékveseelégtelenség, az agresszív hematológiai malignitások és a vaszkulitiszek (Churg-Strauss és granulomatosis polyangiitisszel), amelyek agresszív lefolyásúak lehetnek, ha nem kezelik azonnal. A fent leírtakhoz hasonló átfogó kezdeti kivizsgálás segít meghatározni azokat a szubspecialistákat, akik a legnagyobb segítséget nyújtják ezen állapotok felismerésében és kezelésében.

  Patofiziológia

  Az eozinofilek a granulocita vonal terminálisan differenciált tagjai. Ugyanabból a közös myeloid progenitorból származnak, amelyből más, a csontvelőben érő vérképző sejtek, köztük az eritrociták, vérlemezkék, neutrofilek és monociták keletkeznek. A bazofilokkal egy differenciáltabb közös progenitoron osztoznak. A granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), az interleukin (IL)-3 és az IL-5 mind fontos szerepet játszik az eozinofilok fejlődésében, az IL-5 különösen fontos szerepet játszik a differenciálódásban és az aktivációban. Miután differenciálódtak, az eozinofilek a csontvelőből a perifériás szövetekbe, főként a bélbe vándorolnak, ahol a szeneszcenciáig vagy aktivációig tartózkodnak; így az eozinofilek jelenléte a perifériás vérben stimuláló faktorok hiányában nem gyakori.

  Az eozinofilek többnyire szintetikusan inaktívak, és főként degranuláció és előretárolt mediátorok felszabadítása révén hatnak. Ezek közül néhány, mint például a major basic protein (MBP), az eozinofil kationos protein és az eozinofil eredetű neurotoxin, közvetlenül citotoxikus a parazitákra, míg mások (leukotriének és prosztaglandinok) olyan helyi változásokat idéznek elő, mint a vazodilatáció és a fokozott érpermeabilitás, amelyek segítik a robusztusabb immunválasz kialakulását.

  A fiziológiás eozinofil aktiváció leggyakoribb és legjobban megértett mechanizmusa a T helper (Th) 2 által közvetített útvonalon keresztül történik, amely mind az allergiás és atópiás reakciókban, mind a helminthiás fertőzésekre adott válaszként fontos. Ebben az útvonalban a Th2 sejtek antigén stimulációja specifikus cikinek és kemokinek, különösen IL-5 termeléséhez vezet. Ezek a termékek a meglévő eozinofilek toborzásához vezetnek a Th2-aktiváció helyére, és arra késztetik őket, hogy felszabadítsák sejttartalmukat, miközben új eozinofilek termelődését is serkentik a csontvelőben; a tényleges degranulációs folyamatot ezután általában a felszíni receptorok immunglobulin általi keresztkötése serkenti. A Th2-válasz ugyanakkor hízósejtek toborzásához és IgE-termeléshez is vezet.

  Ezzel szemben mind a perifériás, mind a szöveti eozinofília egyes okai (leginkább a nyelőcsőgyulladás és a tüdő eozinofília egyes formái) feltűnő IgE-termelés vagy hízósejt-aktiváció nélkül jelentkeznek, ami bizonyíték arra, hogy az eozinofil aktivációnak vannak a Th2 útvonaltól független, párhuzamos mechanizmusai.

  A hipereozinofil szindrómák (HES) és más eozinofil klonális betegségek patogenezise eltér ezektől az élettani mechanizmusoktól. A legjobban megértett útvonal a hipereozinofil szindrómák hátterében álló leggyakoribb genetikai rendellenességgel összefüggésben alakul ki, amelyben a 4q12 kromoszóma intersticiális deléciója a FIP1L1-PDGFRα fúziós géntermék, egy konstitutívan aktivált tirozinkináz kialakulásához vezet, amely a terminálisan differenciált eozinofilek termelését irányítja.

  A HES ezen alcsoportjának a tirozinkináz-gátlókra, például az imatinibra adott válasza alátámasztja azt a hipotézist, hogy valószínűleg ez a mutáció az okozó, bár a mutáció nélküli HES-ek egy része is reagál a gyógyszerre, ami arra utal, hogy a betegség patogenezisében más tirozinkinázok is szerepet játszanak. A 4q12 deléciót nem tartalmazó HES betegeknél számos más genetikai rendellenességet is megfigyeltek, beleértve a PDGFRα és PDGFRβ kötőpartnereinek mutációit, az FGFR1 átrendeződéseit és a JAK2 V617F pontmutációját, amely gyakran megtalálható a klasszikus bcr-abl-negatív myeloproliferatív rendellenességekben. Számos ilyen eltérés patogenetikai jelentősége még nem teljesen tisztázott.

  Milyen egyéb klinikai manifesztáció segíthet az eozinofília diagnózisában?

  Ezt fentebb tárgyaltuk.

  Milyen további laboratóriumi vizsgálatokat lehet elrendelni?

  Ezt fentebb tárgyaltuk.

  Mi a bizonyíték?

  Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. “A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

  Golkar, L, Bernhard, JD. “Mastocytosis”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

  Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. “The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

  Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. “Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

  Kaufman, LD, Krupp, LB. “Eozinofília-myalgia szindróma, toxikus-olaj szindróma és diffúz fasciitis eozinofíliával”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

  Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. “AML M1 és M2 eozinofíliával és AML M4Eo: diagnosztikai és klinikai szempontok”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

  Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. “Th2-típusú citokinek, hipereozinofília és interleukin-5 a HIV-betegségben”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

  Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. “A hipereozinofil szindróma definíciójának finomítása”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

  Weller, PF. “Az eozinofilek immunbiológiája”. N Engl J Med.

  Weller, PF, Bubley, FJ. “Az idiopátiás hipereozinofil szindróma”. Blood. 83. évf. 1994. pp. 2759

  .