Bevezetés

A fájdalom súlyosságát számos tényező befolyásolja, beleértve a károsodás mértékét, az érzelmi és környezeti tényezőket, és a fájdalom kezelésére farmakológiai kezelés, beavatkozási technikák és viselkedési terápiák állnak rendelkezésre.1 Az orális farmakológiai szerek jelentették az elsődleges lehetőséget, és a gyógyszerek használata exponenciálisan nőtt. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) általában hatásosnak bizonyultak a mozgásszervi fájdalom kezelésére.2,3 A fájdalomcsillapításban az ibuprofén korábbi felszívódása korai fájdalomcsillapításhoz vezethet, hasonló mellékhatás-profil mellett, mint ami a későbbi felszívódáskor jelentkezik.4,5

Az ibuprofén az egyik leggyakrabban használt NSAID, a prosztaglandin (PG) szintézis hatásos gátlója, amely különböző fájdalomtípusok kezelésére alkalmas és gyulladáscsökkentő hatású.6,7 Az S+ enantiomer rendelkezik az ibuprofén farmakológiai aktivitásának nagy részével, és hasonlóan gátolja a COX1 és COX2 aktivitást.6 Orális beadást követően az ibuprofén abszolút biohasznosulása csaknem teljes; ezután az ibuprofén enantiomer-inverziónak és hepatikus oxidatív metabolizmusnak megy keresztül a CYP 2C9-en keresztül. Végül egy glükuronid-konjugált metabolit formájában ürül ki a vizelettel.6,8 Az ibuprofén farmakokinetikai jellemzői, mint például a felszívódási sebesség, a jelentések szerint formulációtól függően eltérőek, míg a látszólagos biológiai hasznosulás egyenértékű az egyes gyógyszerformák között.9,10 Gyorsabb, magasabb maximális plazmakoncentrációt figyeltek meg a gyors hatású készítményekben, mint a standard formulákban.4 Azonban a COX2-gátlás kezelés hatékonyságát az ibuprofén formulája szerint és a különböző formulák farmakokinetikáját korábban nem állapították meg.

Ebben a klinikai vizsgálatban három ibuprofén formuláció farmakokinetikai és farmakodinamikai profilját értékelték 200 mg-os dózisban, ami a fájdalomcsillapító hatás érdekében szokásos előírt adag, és a farmakodinamikai hatásokat az idő-COX-gátlási összefüggések alapján hasonlították össze.11

Anyagok és módszerek

Vizsgálati populáció és felépítés

Ez a klinikai vizsgálat egy randomizált, nyílt, egyszeri adagolású, három kezelést tartalmazó, hat szekvenciás crossover vizsgálat volt, amelyet 36 egészséges dél-koreai férfi önkéntes (19-50 év közötti) személyen végeztek. A résztvevőket a következő felvételi kritériumok szerint vették fel: 18,5-27 kg/m2 testtömegindex, ≥50 kg testsúly, klinikailag jelentős kórtörténet, fizikális vizsgálati leletek, 12 elvezetéses EKG-értékek vagy klinikai laboratóriumi vizsgálati eredmények hiánya, beleértve a hematológiai, szérumkémiai, fertőző szerológiai és vizeletvizsgálati eredményeket. A vizsgálat célját és tartalmát teljes körűen elmagyarázták, és írásbeli beleegyezést kértek. A Dong-A Egyetemi Kórház intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta ezt a vizsgálatot, amelyet a Helsinki Nyilatkozatnak és a koreai jó klinikai gyakorlatnak megfelelően végeztek.

A 36 résztvevőt véletlenszerűen osztották be a három kezelés hat szekvenciájának egyikébe. A résztvevők a Carol-F tabletta (ibuprofen arginin), az Advil Liqui-Gels® (szolubilizált ibuprofenkapszula) vagy a Brufen tabletta (ibuprofen) minden egyes kezelési időszakban egyszeri 200 mg ibuprofent kaptak szájon át. A résztvevők a vizsgálati gyógyszereket 150 ml vízzel kapták egy 10 órás éjszakai koplalás után, és a kezelést követő 24 órán belül elbocsátották őket. Az előző kezelési időszak utolsó adagjától számított 7 napos kimosási intervallumra volt szükség.

Farmakokinetikai és farmakodinamikai értékelés

A farmakokinetikai értékeléshez szükséges vérmintákat az adagolás előtt (0 óra) és 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 és 16 órával a vizsgálati gyógyszer beadása után minden egyes időszakban. A farmakokinetikai értékelés időpontjában 6 ml vért vettek nátriumheparinos csőbe, és 10 percig 3000 fordulat/perc fordulatszámon centrifugálták 4°C-on. Az elválasztott plazmamintákat lefagyasztották és -70°C-on tárolták az elemzésig. A farmakokinetikai mintákat pozitív ionos folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Dél-Korea) elemezték.

A PGE2 farmakodinamikai értékeléséhez 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 és 16 órakor vettek vérmintát. A vért (10 ml) K2-etiléndiamintetraecetsavas csövekbe töltöttük, és 36 °C-os inkubátorban tároltuk, miután 24 órán keresztül 10 ng/ml lipopoliszachariddal (LPS) kezeltük. A plazmát 3000 fordulat/perc 10 percig tartó, 4°C-on végzett centrifugálással választottuk el. A leválasztott plazmát -70°C-on fagyasztottuk le a PGE2 értékeléséig. A plazma PGE2-szintjét enzim immunoassay (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine) segítségével határoztuk meg.

Bioanalitikai módszerek

Az ibuprofén plazmakoncentrációját pozitív ionos LC (Agilent 1200 series; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) és LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS rendszer) segítségével becsültük. A plazmamintákat metanollal kevertük össze egy belső standard (ibuprofen-d3) jelenlétében. A kromatográfiát 45°C-on végeztük Unison UK-C8 oszlopon (75×2 mm, 3 μm), A mobilfázis (0,1%-os ecetsav 1 mM ammónium-acetátban) és B mobilfázis (metanol) segítségével. Az áramlási sebesség 0,3 ml/perc volt. A kalibrációs görbék lineárisak voltak a 0,1-60 μg/ml tartományban. Az intra- és interassay pontosság és precizitás variációs együtthatói 10%-nál kisebbek voltak.

A PGE2 szintetizálódik és szabadul fel az extracelluláris térbe, amikor a sejtek aktiválódnak vagy exogén szabad arachidonátot kapnak. A PGE2 a PG15-dehidrogenáz útvonalon gyorsan átalakul egy inaktív metabolitjává (13,14-dihidro-15-keto PGE2). A COX2 aktivitását (PGE2-szint) a plazmában a kereskedelemben kapható EIA-készletekkel (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) határoztuk meg. A mintákat és a standardokat párhuzamosan vizsgálták. A PGE2 mennyiségi meghatározásának kimutatási határa 15 pg/ml volt. A reakcióoldat mélyedésenként 50 μL humán plazmamintából és 50 μL EIA-ból, PGE2 AChE nyomjelzőből és PGE2 monoklonális antitestből állt. Ez a vizsgálat jellemzően 1,5 óra alatt alakul ki, és a mérés 96 lyukú lemezes spektrofotométerben történik 405 nm-en (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).

Farmakokinetikai és farmakodinamikai elemzés

Az ibuprofén farmakokinetikai paramétereit a WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA) nem kompartmentális elemzésével számították ki. A plazmában megfigyelt maximális koncentrációig eltelt időt (Tmax) és a maximális megfigyelt plazmakoncentrációt (Cmax) közvetlenül a plazma koncentráció-idő profilokból nyertük. A plazma koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC0-t) a vizsgált gyógyszer beadása után a lineáris-felfelé és log-lefelé trapéz módszerrel számították ki. A terminális eliminációs felezési felezési időt (t½) ln (2)/λz értékkel becsültük, az eliminációs sebességállandó (λz) pedig a terminális log-lineáris fázis meredeksége volt.

A farmakodinamikai értékeléshez a COX2-gátlást az LPS által kiváltott PGE2 százalékos változásának tekintettük az alapértékhez (adagolás előtt) képest az egyes időpontokban. A PGE2 idővel súlyozott átlagos gátlását (WAI) a lineáris trapéz módszerrel számított AUC (AUC0-8) alapján számították ki az egyéni ibuprofén adagolását követő 8 óráig. A megfigyelt Tmax-ot a PGE2-gátlás időbeli lefolyásából értékeltük.

Statisztikai elemzés

SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) programot használtunk a statisztikai elemzésekhez. Vegyes hatású modell alkalmazásával varianciaanalízist végeztünk az AUC0-t és a Cmax farmakokinetikai értékek geometriai középértékeinek 90%-os konfidenciaintervallumainak (CI) összehasonlítására. A kezelés hatásának értékeléséhez a PGE2 WAI értékének különbségeit is értékelték a kezelések közötti 90%-os CI alapján. A vegyes hatású modellben a szekvenciát, az időszakot és a kezelést fix hatásoknak tekintettük, a szekvencián belül beágyazott alanyt pedig véletlen hatásként használtuk. Az ibuprofén plazmakoncentrációjára és a PGE2 szintézis gátlására vonatkozó Tmax értékeket a Mann-Whitney U teszt segítségével hasonlítottuk össze, amelyet Bonferroni korrekció követett. Ha a P-érték kisebb volt, mint 0,025, a Tmax értéket szignifikánsan különbözőnek tekintettük a két kezelés között.

Eredmények

Demográfiai jellemzők

A 37 egészséges férfi alany közül, akiket felvettek a vizsgálatba, összesen 33 alany fejezte be a vizsgálatot és vett részt a farmakokinetikai és farmakodinamikai értékelésben. Egy alany kivételével, akinél a kezelést megelőzően mellékhatás lépett fel, hat alany kezdte meg az egyes kezeléseket. Azonban az A szekvenciában egy, a D szekvenciában pedig két alany visszalépett a vizsgálatból. Az életkor, a testsúly, a testmagasság és a testtömegindex átlagos ± standard eltérés (SD) értékei 25±3 év, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm, illetve 22,9±2,2 kg/m2 voltak. A demográfiai jellemzőkben nem volt jelentős különbség a szekvenciák között.

Farmakokinetika

A farmakokinetikai profilokat (Tmax, Cmax és AUC0-t) az 1. táblázat és az 1. ábra ismerteti. Az ibuprofen arginin, az oldott ibuprofen kapszula és az ibuprofen medián Tmax értéke 0,42, 0,5 és 1,25 óra volt, és szignifikáns különbség volt az ibuprofen arginin és az ibuprofen (P<0,001), valamint az oldott ibuprofen kapszula és az ibuprofen (P<0,001) között. 200 mg ibuprofén orális bevitele után a szolubilizált ibuprofenkapszula és az ibuprofén szisztémás expozíciójának értékelésekor az ibuprofén argininhez képest a Cmax az ibuprofénnél alacsonyabb, az AUC0-t pedig egyenértékű volt. Az elimináció során a t½ és a látszólagos clearance nem különbözött szignifikánsan a három kezelés között (P=0,813 és P=0,906).

1. táblázat Az ibuprofén farmakokinetikai összehasonlításai a Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (szolubilizált ibuprofén kapszula) vagy Brufen (ibuprofén) egyszeri orális beadása után 200 mg-os adagokban Megjegyzések: (CV, %); bközépérték (minimum – maximum); csolubilizált ibuprofenkapszula és ibuprofentől az ibuprofen argininig. Rövidítések: Tmax, Cmax-ig eltelt idő; Cmax, maximális koncentráció; AUC, görbe alatti terület; Vd, eloszlási térfogat; Cl, clearance; t½, felezési idő; GMR, geometriai középérték; CI, konfidenciaintervallum; SD, szórás; CV, variációs együttható.

1. ábra Az ibuprofén átlagos plazma koncentráció-idő profiljai (logaritmikus skálán) a Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (szolubilizált ibuprofen kapszula) és Brufen (ibuprofen) egyszeri beadása után. Megjegyzés: A sávok standard eltéréseket jelölnek.

Farmakodinamika

ACOX2-gátlás, az LPS által kiváltott PGE2-szint változásai alapján a kezelés előtti alapértékhez képest, az ibuprofen arginin, az oldott ibuprofen kapszula és az ibuprofen esetében 0,83, 2, illetve 0,67 órás medián Tmax értéknél érte el a maximális szintet (2. ábra). Az ibuprofen arginin és az ibuprofen gyorsabb COX2-gátló hatással rendelkezett, mint a szolubilizált ibuprofen kapszula (mindkettő P=0,001). A PGE2 maximális gátlását (Imax) és WAI értékét három ibuprofén formuláció után 200 mg-os dózisban a 2. táblázat mutatja. Az egyes készítmények hasonló Imax-ot eredményeztek a PGE2 számára az ibuprofén (200 mg) egyszeri orális beadását követően. Ezzel szemben a készítmények befolyásolták a WAI-t a kezelést követő 8 órában, és csökkentették a WAI-t az ibuprofen esetében a másik két készítményhez képest (mindkettő P=0,002) (3. ábra). A készítmények közötti átlagos különbségek (90% CI) az ibuprofen argininhez képest a következők voltak: 0 (-3,1% és 3,1% között) az oldott ibuprofenkapszula és -6% (-9,1% és -2,8% között) az ibuprofén esetében.

2. táblázat A COX2-gátlás farmakodinamikai profiljai 8 órán keresztül a Carol-F (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels (szolubilizált ibuprofen kapszula) vagy Brufen (ibuprofen) egyszeri orális beadása után egészséges férfi alanyokban Jegyzetek: aAz értékek számtani átlag ± SE; bközépérték (minimum-maximum); ca szolubilizált ibuprofenkapszula és az ibuprofen arginin, valamint az ibuprofen és az ibuprofen arginin közötti különbség átlaga. Rövidítések: Tmax, a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő; Imax, maximális gátlás; WAI, idővel súlyozott átlagos gátlás; CI, konfidenciaintervallum; SE, standard hiba.

2. ábra A PGE2-termelés százalékos gátlása a dózis előtti (kiindulási) szinthez képest a 200 mg ibuprofén egyszeri orális beadása után a különböző készítmények szerint a kezelést követő 8 órában (átlag ± standard hiba). Rövidítés: PGE2, prosztaglandin E2.

3. ábra A PGE2 átlagos idővel súlyozott átlagos gátlása készítménycsoportonként. Jegyzetek: A sávok a standard hibát jelölik. *P<0.05. Abbreviations: PG, prosztaglandin; NS, nem szignifikáns.

Biztonság és tolerálhatóság

A vizsgált gyógyszerekkel kapcsolatban nem voltak nemkívánatos események. Klinikai szempontból jelentős fizikális vizsgálati leletekről, laboratóriumi eltérésekről, életjelekről és elektrokardiogram eredményeiről nem számoltak be. Egyik alany sem hagyta abba a vizsgálatot a nemkívánatos események miatt.

Megbeszélés

Ebben a hat szekvenciából álló, három kezelést tartalmazó, egészséges alanyokon végzett crossover vizsgálatban a PGE2-szintézis gátlásának közvetlen összehasonlítását végezték el. A farmakodinamikai profilokat a farmakokinetikai jellemzők és a klinikai hatékonyság közötti közvetítőként mutatták ki három ibuprofénkészítmény egyszeri adagját követően. Két készítmény gyors hatású, ibuprofen arginin és szolubilizált ibuprofen kapszula, a másik pedig egy standard ibuprofen-formulájú tabletta volt. A 200 mg-os adagot a fájdalom kezelésére szolgáló általános klinikai kezdő adagolás figyelembevételével választották ki. A COX2 enzimaktivitás indexeként a PGE2-termelésnek a dózis előtti szinthez képest LPS-stimulált teljes vérben bekövetkező változását használó validált módszert választották.12,13

A felszívódás mértéke és mértéke több tényezőtől függ, beleértve a beadási módot, az élettani állapotot, a felszívódás helyét és a vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságait.14 Mivel az ibuprofén egy viszonylag gyenge sav, amelynek pKa értéke 4,4, és savas körülmények között alacsony a vizes oldhatósága, a hatóanyag felszívódását befolyásoló legfontosabb tényezők az oldódás és a vízben való oldhatóság lehetnek.5,15 A vizes oldhatóság és az oldódási sebesség javítására a sóképzés egy általánosan alkalmazott módszer, amely nem változtatja meg a kémiai szerkezetet vagy a biológiai tulajdonságokat.16 Egy korábbi jelentésben a gyorsan oldódó ibuprofen formuláció gyorsabb felszívódást mutatott, ami nagyobb Cmax-ot és rövidebb Tmax-ot eredményezett.15 Klinikai vizsgálatunk eredményei alapján az ibuprofen arginin és az oldott ibuprofen kapszula Cmax értéke 125,1%, illetve 119,1% volt a standard ibuprofenhez képest 200 mg egyszeri adag orális beadása után. Az ibuprofén medián Tmax értéke is jelentősen késett a többi készítményhez képest. Ezzel szemben az egyes formuláknak kevés hatása volt az AUC0-t-re, és a formulák közötti geometriai középértékek arányának 90%-os CI-je a 0,8-1,25 közötti tartományban volt. A megoszlás és az elimináció tekintetében a megoszlási térfogat és a látszólagos clearance összehasonlítható volt az ibuprofén formulák között. Következésképpen a készítmények ibuprofen-argininre vagy szolubilizált ibuprofenkapszulára történő váltása gyors felszívódási folyamatot eredményezett, beleértve a magasabb Cmax-ot és a korábbi Tmax-ot, megőrizve más farmakokinetikai folyamatokat, mint például az eloszlást vagy az eliminációt.

A PGE2 szintézis NSAID-ok általi gátlásának alapja az arachidonsav COX által közvetített átalakulásának gátlása tromboxánná és PG-kké, ami gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatást eredményezett.8 A beszámolók szerint a fájdalomcsillapító hatás pozitív kapcsolatban áll az NSAID-ok plazmakoncentrációjával, és a COX2-gátlás mechanizmusa időfüggő és irreverzibilis, ellentétben a COX1 azonnali és kompetitívan reverzibilis gátlásával.17,18 Ebben a klinikai vizsgálatban a farmakodinamikai paraméterek közvetlen összehasonlítása a COX2-gátlás ex vivo vizsgálatával történt. Az LPS-stimulációval járó PGE2-termelődést az ibuprofen arginin és a szolubilizált ibuprofenkapszula hatékonyabban elnyomta, mint a standard ibuprofen. A COX2 átlagos gátlása hasonló volt az ibuprofen arginin és a szolubilizált ibuprofen kapszula között. Általában jobb vagy gyorsabb fájdalomcsillapítás volt lehetséges akut fájdalomcsillapítás esetén az oldható vagy gyorsan felszívódó készítményekben, és a felszívódás késedelme vagy a gyógyszerkoncentráció csökkenése a kezelés sikertelenségét okozhatja.4,18 A különböző NSAID-ok COX2-gátló aktivitása közötti jelentős különbség azonban nem jelentett jobb klinikai hatékonyságot a reumatoid artritiszes fájdalom és gyulladás hosszú távú kezelésében, amikor a diklofenákot a celecoxibhoz és a diklofenákot az etorikoxibhoz hasonlították.19-21

A farmakokinetikai-farmakodinamikai vizsgálat alapján a gyors hatású ibuprofen arginin rövidebb Tmax-ot és a PGE2-képződés figyelemre méltó gátlását biztosította. Emellett a szolubilizált ibuprofenkapszula jobban gátolta a PGE2-t, mint a standard ibuprofén. Ezek az eredmények összhangban voltak egy korábbi jelentéssel, amely szerint a korai farmakokinetikai profilú ibuprofénkészítmények farmakodinamikai előnyöket értek el.4 Tekintettel arra, hogy az ibuprofén COX2-re gyakorolt hatása időfüggő, és a korai farmakokinetikai jellemzőkkel rendelkező NSAID-ok terápiás előnyökkel rendelkeznek, a Tmax és Imax a COX2-gátlás időbeli lefolyásában nem volt jelentős hatással a klinikai hatékonyságra vagy a terápiás végpontra. Továbbá a klinikailag hatékony fájdalomcsillapító hatás szempontjából nem szükséges a teljes PGE2-gátlás. Ha a plazma ibuprofén-koncentrációja eléri a COX2 gátlásához szükséges minimális szintet a klinikai hatás eléréséhez, a fájdalomcsillapítás a gyógyszer beadását követő korai fázisban lehetséges, függetlenül a Tmax vagy Imax értéktől.22,23

Noha ezek az eredmények egyértelműen leírják az ibuprofén farmakokinetikai-farmakodinamikai kapcsolatát a különböző formulák szerint, ebben a klinikai vizsgálatban volt néhány korlátozás. Mivel ez a vizsgálat egyetlen vizsgálat volt viszonylag alacsony dózissal, figyelembe véve a szigmoidális koncentráció-hatás görbéket, a teljes vagy teljes körű COX2-gátlás nem volt rutinszerűen megfigyelhető.24 Mivel ezt a vizsgálatot kis számú egészséges, fiatal, férfi önkénteseken végezték, az eredmény nem tükrözhette teljes mértékben a fájdalom vagy a gyulladásos betegségek klinikai patofiziológiáját. A COX2-gátlás és a klinikai hatékonyság – beleértve a fájdalomcsillapítást vagy a gyulladáscsökkentő biomarkereket – közvetlen összehasonlítása hasznos lesz a fájdalomcsillapítás mechanisztikus folyamatának megértéséhez és a terápiás célok eléréséhez.

Következtetés

Az adatok azt mutatták, hogy a gyors hatású ibuprofen készítmények a felszívódási fázisban hatnak és gátolják a PGE2-t egészséges alanyokban. A gyors felszívódás alapján a gyors hatású készítmények képesek voltak a PGE2 szintézis erősebb, tartósabb gátlását előidézni. Összességében a gyors hatású készítmények farmakokinetikai és farmakodinamikai előnyei kedvezőnek tekinthetők a korai, hatásos és tartósabb terápiás siker érdekében.

Köszönet

A vizsgálatot az Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Dél-Korea támogatta.

Tájékoztatás

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget e munkával kapcsolatban.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
		Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664.
		Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek a derékfájásnál. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
			Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Gyorsabb, magasabb, erősebb? Bizonyítékok az ibuprofen formulázására és hatékonyságára akut fájdalom esetén. Pain. 2014;155(1):14-21.
			Cattaneo D, Clementi E. Az ibuprofen arginin klinikai farmakokinetikája. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
			Davies NM. Az ibuprofen klinikai farmakokinetikája: az első 30 év. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
		McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
			Evans AM. Az S(+)-ibuprofén és az (RS)-ibuprofén összehasonlító farmakológiája. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
			Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. A kereskedelmi forgalomban kapható ibuprofen orális adagolási formák relatív biológiai hasznosulása emberekben. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
		Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
		Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
			Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
		Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
			Martinez MN, Amidon GL. Mechanisztikus megközelítés a gyógyszerfelszívódást befolyásoló tényezők megértéséhez: az alapok áttekintése. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
		Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
			Lee T, Wang YW. Kezdeti sószűrési eljárások az ibuprofen előállításához. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
		Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Rapidly dissolving formulations for quick absorption during pain episodes: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
			Hawkey CJ. COX-2 gátlók. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
		Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
			Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Kardiovaszkuláris eredmények etorikoxib és diklofenák alkalmazásával osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
			Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
			Fenner H. A nem szteroid gyulladásgátlók megkülönböztetése farmakokinetikai és farmakodinamikai profilok alapján. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
		Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
			Giagoudakis G, Markantonis SL. A prosztaglandinok és a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az indometacin, a diklofenák és az ibuprofen koncentrációi közötti összefüggések. Farmakoterápia. 2005;25(1):18-25.