A véráramainkban és nyirokcsomóinkban járőröző több százmillió T-sejt szakértője a beteg testsejtek felismerésének és elpusztításának. És bár az elmúlt 100 évben a legtöbb tudós elvetette az ötletet, e T-sejtek egy maroknyi csoportja hajlamos a rák felismerésére és elpusztítására is.

Szóval, miért nem végzi el ezt a munkát az immunrendszerünk? Mindig tudjuk, ha megfáztunk vagy influenzásak vagyunk, de a rák úgy érkezik, hogy még csak nem is szipogunk. Miért van általában szükség vizsgálatra ahhoz, hogy megtudjuk, hogy ez a halálos betegségünk van?

A válasz erre a kérdésre egy sor áttörő felfedezéssel született arról, hogyan használja a rák a trükköket, hogy kikapcsolja, elrejtse és legyőzze az immunválaszunkat. A rák kikapcsolja a T-sejteket, mielőtt esélyük lenne erősítést hívni, elsöprő klónhadsereggé szaporodni és elvégezni a feladatukat. De mi lenne, ha ehelyett lenne mód arra, hogy a rákot legyőzzük, hatalmas mennyiségű immunsejttel elárasztva, amelyek képesek felismerni és megölni azt?

Az ezt a lehetőséget fontolgató kutatócsoportot rákimmunterapeutáknak nevezték, és mire Emily Whitehead megjelent a kórházban, már évtizedeket töltöttek a problémával.

De mielőtt reménykedhettek volna abban, hogy létrehozhatják ezt a klónhadsereget, át kellett fésülniük a beteg immunrendszerének több százmillió sejtjét, és azonosítaniuk kellett azt az egy-két T-sejtet, amely történetesen tökéletesen ráhangolódott az adott beteg személyes rákjának felismerésére.

Nem meglepő módon Mr. Tökéleteset nehéz volt megtalálni. Valójában az 1980-as évekig még a rákos immunterapeuták sem voltak teljesen biztosak abban, hogy Mr. Tökéletes létezik.

A tökéletes T-sejt azonosítása, kivonása, megtermékenyítése, tenyésztése, klónozása, majd aktiválása a rák ellen – ez nagyrészt próba és hiba munkája volt, kevés pénzből és a rák vagy az immunrendszer elsöprő biológiai komplexitásának kevés megértése mellett. A tudomány mindez lehetetlenül új volt; a T-sejteket csak az 1960-as évek végén fedezték fel.

A rákos immunterapeuták évtizedekig vergődtek, a kutatóközösség nevetség tárgyává váltak, képtelenek voltak bizonyítani elméletüket, miszerint az immunrendszert lehet segíteni a rákos sejtek felismerésében és elpusztításában, és nagyrészt képtelenek voltak valódi rákbetegeken segíteni.

Közben a rákos immunterapeuták egy másik csoportja egy másik megközelítésen kezdett el gondolkodni: Ahelyett, hogy abban reménykednének, hogy valahogyan megtalálják a tökéletes rákölő T-sejteket a beteg szervezetében, inkább létrehozzák a saját Mr. Perfectjüket, egy Frankenstein T-sejtet tervezve, amelyet a laboratóriumban különböző részekből varrtak össze. A Weird Science T-sejtet kifejezetten arra terveznék, hogy felkutassa és elpusztítsa a beteg specifikus rákját.

A tervezés bonyolult, de a koncepció egyszerű. Az egyes T-sejtek csak azt az egyedi beteg sejtfehérjét (antigénnek nevezett fehérjét) ismerik fel, amelynek “meglátására” születtek, és amelyet egy véletlenszerű hozzárendelési folyamat határoz meg. Ennek a “látásnak” az üzleti végét T-sejt-receptornak vagy TCR-nek nevezik.

Változtassuk meg a TCR-t, és talán képesek leszünk megváltoztatni azt, amit a T-sejt célba vesz. Ha megváltoztatod a megfelelőre, talán még arra is ráveheted, hogy egy adott betegséget célozzon meg. Pontosan ez jutott eszébe egy karizmatikus izraeli kutatónak, Zelig Eshharnak.

A 80-as évek elején ez a méhészetből doktorált kutató a TCR üzleti végéről kezdett el gondolkodni – arról a részről, amely a T-sejt felszínén keresztül nyúlik ki, mint egy kapaszkodó fehérjeantenna, és “látja” a specifikus antigén célpontokat.

Eshar számára ez nagyon hasonlított az antitestek kapaszkodó fehérjekarmaihez. Úgy tűnt, hogy ugyanígy működik az is. Ezek az Y-alakú immunszerkezetek sokféle ízben (több százmillió) léteznek, mindegyik más-más betegségspecifikus fehérjéhez tapad. Mindegyik egy-egy kulcs volt, amely a saját zárját kereste.

Eshhar el tudta képzelni, hogy a TCR végét kipattintja, és egy új antitestet pattint rá, mint egy vákuumos rögzítőt; ha megváltoztatjuk az antitestet, talán az is megváltozik, amit a T-sejt célba vesz. Elméletileg szinte végtelen számú új csatolmányt lehetne létrehozni, amelyek mindegyike más-más antigént ismer fel és kötődik hozzá, és így más-más betegséget céloz meg. Egy ilyen technológia a gyógyszerek egy teljesen új osztályát hozná létre.

Eshar elméletének valóra váltásához a biomérnöki tudományok csínját-bínját kellett alkalmazni, de 1985-ben valahogy mégis sikerült előállítania a koncepció egyszerű bizonyítékát.

A primitív CAR-ját T-testnek nevezte el. Ez egy T-sejt volt, amelyet úgy alakítottak át, hogy felismerje az általa kiválasztott, viszonylag nyilvánvaló antigén célpontot, egy árulkodó fehérjét, amelyet a Trichophyton mentagrophytes nevű gomba, ismertebb nevén a lábgomba visel. Ez a szerény kísérlet észbontó lehetőségeket rejtett magában.

És felkeltette azok figyelmét, akik egész életükben a rák immunterápiájának lövészárkaiban dolgoztak, köztük egy úttörő immunterapeuta, Steve Rosenberg. Rosenberg először az 1960-as években győződött meg arról, hogy az immunrendszer képes elpusztítani a rákot, miután megvizsgált egy korábbi IV. stádiumú rákos beteget, akinek az immunrendszere spontán módon meggyógyította a saját betegségét. Rosenberg azon tűnődött, vajon a férfi felturbózott immunsejtjei segíthetnek-e más rákos betegeken is.

A ma már elképzelhetetlen kísérletekben Rosenberg éppen ezt próbálta ki: a gyógyult férfi vérét a szomszédos ágyban fekvő, végstádiumban lévő rákos beteg vénáiba transzfundálta. Nem sikerült, de a sejtátültetéses terápia ígérete megragadt benne.

A következő öt évtizedben Rosenbergék National Institutes of Health laboratóriuma (és Philip Greenbergé a seattle-i Fred Hutchinson Rákkutató Központban) egyfajta kaptárként és menedékként szolgált az immunterápiás tehetségek számára.

1989-ben Eshhar meggyőződött arról, hogy ott töltsön el egy sabbatical-t, és egy másik briliáns fiatal NIH-kutatóval, Patrick Hwu-val együtt megalkossák annak a frissített változatát, amit végül “adoptív sejtterápiának” neveztek el.

A beteg daganatainak mikroszkóp alatti vizsgálata kimutatta, hogy még akkor is, amikor a nagyobb immunrendszeri támadás kudarcot vallott, néhány T-sejtnek sikerült sikeresen felismernie a tumor antigénjeit, és be tudott orrlyukadni. Ezek a robusztus beszivárgók lesznek a Mr. Tökéletes T-sejtek, és remélhetőleg a célzott rákgyilkosok klónhadseregének magjai.

Hwu arra összpontosított, hogy megpróbálja fegyverré tenni a sikeres “tumor beszivárgó limfociták”, vagy TIL-ek ezen alcsoportját, mégpedig úgy, hogy erős tumorölő hormonok további hasznos terhével pakolja meg őket. “Zelig megmutatta, hogy egy antitest és egy T-sejt kombinációjával célba lehet venni valamit” – mondja Hwu, aki a texasi Houstonban található Anderson Cancer Center rákgyógyászati részlegének vezetője. “Most az volt a kérdés, hogy el tudjuk-e érni, hogy a rákos sejteket célozzák meg?”

Azért, hogy kis irányított rakétaként működjenek, szükségük volt egy olyan irányítórendszerre, amelyet a kutatók kiválaszthatnak és testre szabhatnak a különböző típusú rákos megbetegedések megcélzásához. Hwu és Eshhar egy adag T-sejtből kiindulva, amelyekről megállapították, hogy Mr. Perfect TIL-ek, amelyek aktívak a melanoma ellen, új TCR-ekkel Frankensteined őket, hogy inkább a petefészek-, vastagbél- és mellrákot célozzák meg. “Zelig elkészítette a receptort, én pedig beletettem a T-sejtekbe” – emlékszik vissza Hwu. “Az 1990-es években ezt nagyon nehéz volt megcsinálni.”

A retrovirális vektorok vagy a Crispr előnyei nélkül a feladathoz egy kis tűt kellett a T-sejtbe szúrni, és az új TCR-géneket sejtről sejtre mikroinjekciózni. “Sok időt töltöttünk együtt” – mondja Hwe nevetve. “Sok éjszakázás a laborban.”

Az eredmények egyike sem volt tökéletes, de a három közül a petefészekrák ellen retargetált TIL-ek működtek a legjobban, és a csapat képes volt publikálni az eredményt, meghirdetve az új CAR-T nevet és a technológia csábító következményeit.

Nem gyógyítottak meg egyetlen rákot sem, de a tudományt előrébb vitték. Sikeresen kicserélték a T-sejt-kormányt, és az tudta, hogyan kell megtalálni egy adott rákot. “Amikor először sikerült ezt működésre bírnom, annyira fel voltam dobva” – emlékszik vissza Hwu. De az újracélzásnál többre volt szükség egy rákölő gépezet kifejlesztéséhez.

Ahhoz, hogy hatékonyak legyenek, ezeknek az új sejteknek gyarapodniuk és szaporodniuk is kellett, mint a normál T-sejteknek. Az első generációs autóik ezt nem tették meg. Mintha valami létfontosságú lényeg veszett volna el az utólagos átalakítás során, aminek következtében a citromos CAR-ok nem futottak elég sokáig ahhoz, hogy szaporodjanak vagy öljenek. Frankensteinjük felemelkedett az asztalról, csak hogy aztán felboruljon.

Michel Sadelain kutatóra hárulna a feladat, hogy erre és számos más mérnöki problémára okos megoldást találjon, létrehozva egy valóban “élő gyógyszert”, ahogy Sadelain nevezte, egy második generációs CAR-t, amely képes felismerni egy célpontot, klónszerűen terjeszkedni, és megtartani a többi T-sejt funkcióját, olyan hosszú élettartammal, mint a betegé.

A laboratóriumában dolgozó Sadelain (egy lakonikus tudományos értelmiségi, aki többek között a Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering alapító igazgatója) új CAR-jának egy fontos új célpontot is adott – a CD19 nevű fehérjét, amely egyedülálló módon bizonyos vérrákos sejtek felszínén található.

A CD-19 jó CAR-választásnak tűnt. Bizonyos rákos megbetegedések felszínén bőségesen megtalálható volt. Néhány normál B-sejt is kifejezte, de ez elfogadható volt. Ha a CAR a rák mellett az egészséges sejteket is megtámadta, a járulékos károkat túl lehetett élni.

Egy egészséges emberben a B-sejtek a normális immunrendszer lényeges elemei. De az Emilyhez hasonló betegeknél ezek a B-sejtek mutálódtak és rákossá váltak. A túléléshez el kellett veszítenie őket.

Szerencsére az orvosok már régen megtanulták, hogyan tartsák életben a betegeket B-sejtek nélkül. “Ha végstádiumú rákkal nézel szembe”, mondja Sadelain, “a B-sejtek elvesztése nem is olyan rossz.”

Sadelainnek most már volt egy elegáns, stílusos és önreprodukáló második generációs CAR-ja, rengeteg üzemanyaggal és egy reális rákos célponttal. Csoportja megosztotta új CAR-juk szekvenciáját Rosenberg csoportjával a Nemzeti Rákintézetben, valamint a Pennsylvaniai Egyetem kutatójának és orvosának, Carl June-nak a laboratóriumával. (June viszont szintén a St. Jude’s Children’s Research Hospital munkatársától, Dario Campagnától kölcsönzött mintán alapozta CAR-tervezésének egyes aspektusait.)

Ez a három csoport – mindannyian ennek az összetett és erőteljes új rákterápiának az emberi kipróbálását szorgalmazták – most már versenytársak voltak. Ugyanakkor együtt dolgoztak, kölcsönvették és továbbfejlesztették egymás ötleteit.

Sadelain csoportja kezdte meg elsőként a CAR-19 T-sejtes klinikai kísérleteket, Rosenbergé elsőként publikált; sikeres CAR-T kísérletük egy limfómás betegnél zsugorította a tumort. De Carl June Emily Whiteheaddel végzett kísérlete volt az, amely reflektorfénybe került, és meghatározta, hogy van-e jövője a CAR-T-nek.

June tisztában volt a tétekkel. Ha az ő CAR-ja túl agresszív volt egy gyermekbeteg számára, ha az ő erős Franken-gyógyszere túl erős gyilkosnak bizonyult ahhoz, hogy kontrollálni lehessen, Emily meghalhatott volna. És minden remény, hogy ezzel a technológiával több száz másik gyermeket is megmenthetnek, valószínűleg vele együtt halna meg.

Noha June leukémiára szakosodott onkológusnak készült, az AIDS-válsággal kapcsolatos munkája meggyőzte őt az immunrendszer rákölő potenciáljáról. Több rákimmunológus is így szerzett hitet. A korábban ritka rákos megbetegedések előfordulásának szemtanúja az immunrendszerrel veszélyeztetett betegeknél bizonyítéknak tűnt az immunrendszer és a rák közötti kapcsolatra, még akkor is, ha a tudományos konszenzus szerint ilyen kapcsolat nem létezett.

De ha a kislány belehal a kísérletbe, ha az ő erős Franken-gyógyszere a rák helyett a szervezetét támadja meg, ugyanilyen biztos volt benne, hogy az eredmény szörnyű és tragikus lesz. És hogy minden esélye annak, hogy a CAR-T valaha is meggyógyítja a rákot az ALL-ban haldokló több száz másik gyermeknél, valószínűleg vele együtt halna meg.