Nonszteroid gyulladáscsökkentők

A NSAID-ok kiváló fájdalomcsillapítást biztosítanak a műtétek, sérülések és betegségek következtében fellépő enyhe vagy közepesen erős fájdalom esetén. Fő hatásmechanizmusuk a prosztaglandin H2-szintetáz enzim COX-helyen történő gátlásán keresztül valósul meg, ami a prosztaglandinok termelésének csökkenését okozza a szöveti sérülés helyén és a gyulladásos kaszkád csillapítását. Perifériás hatásaik mellett az NSAID-ok közvetlen spinális hatást is kifejtenek azáltal, hogy gátolják a gerincvelői glutamát- és Substance P-receptorok aktiválása által kiváltott hiperalgetikus választ.144 További hatásmechanizmusokként javasolták a leukotriének csökkent termelését, a szerotonin útvonalak aktiválását és az izgalmi aminosavak gátlását, az NMDA által közvetített hiperalgéziát és a prosztaglandin bioszintézis központi gátlását.145,146 A COX-1 enzim jelen van az agyban, a gyomor-bélrendszerben, a vesében és a vérlemezkékben, és konstitutívan expresszálódik. Megőrzi a gyomornyálkahártya integritását és működését, a vérlemezkék aggregációját és a vese perfúzióját. A COX-2 expresszióját gyulladás vagy szöveti sérülés indukálja. A szelektív COX-2-gátlók csökkentik a gyulladást, de kevésbé hatnak a gyomornyálkahártya funkciójára és kevésbé hatnak a vérlemezke-aggregációra, ezáltal kevesebb mellékhatást eredményeznek. A vese perfúziójára gyakorolt káros hatásuk azonban nem különbözik a nem szelektív COX-gyógyszerekétől, mivel a COX-2 konstitutívan expresszálódik a veseszövetekben, és részt vehet a prosztaglandinfüggő vese homeosztatikus folyamatokban.147 A vesetoxicitás kockázata megnő hipovolaemia, szívelégtelenség, már fennálló veseelégtelenség vagy más nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A trombotikus kardiovaszkuláris és CNS-es eseményekről szóló jelentések mind a hosszú távú, mind a rövid távú alkalmazást követően felnőtteknél két COX-2-gátló, a rofecoxib és a valdecoxib kivonásához vezettek a forgalomból148,149; annak kockázata, hogy ezek a szerek gyermekeknél trombotikus szövődményeket okoznak, továbbra sem ismert. A legtöbb gyermekgyógyászati vizsgálat a nem szelektív COX-gyógyszerek alkalmazását értékelte. Felnőtt vizsgálatokban a COX-2-gátlók általában, de nem mindig a hagyományos NSAID-okkal nagyjából egyenértékű fájdalomcsillapítást eredményeztek.

A diklofenák hatékony fájdalomcsillapítást biztosít kisebb sebészeti beavatkozások után gyermekeknél. Az Egyesült Államokban csak szájon át szedhető tablettaként kapható, de több országban kúpként és injekciós formában is elérhető. A diklofenák gyermekgyógyászati adagja 1 mg/kg 8 óránként szájon át, 0,5 mg/kg rektálisan és 0,3 mg/kg intravénásan.151 Az orális és rektális adagok 0,36, 0,35 és 0,6 biohasznosulást tükröznek a szuszpenzió, a diszpergálódó tabletta és a kúp formák esetében. Amikor a diklofenákot rektálisan adták be, a relatív biohasznosulása nagyobb volt, és a csúcskoncentrációt hamarabb érte el, mint a szájon át beadott bélhámozott tabletták után.152 A diklofenákot kapott gyermekeknél a lágyéksérv-műtéthez kapott caudalis bupivakainhoz vagy intravénás ketorolákhoz hasonló fájdalomcsillapítást tapasztaltak153.-155 Mandulaműtéten és/vagy adenoidectomián átesett gyermekeknél a diklofenák jobb fájdalomcsillapítást eredményezett, kevesebb kiegészítő opioid adagolással, kevesebb hányingerrel és hányással, valamint a szájon át történő bevétel korábbi folytatásával, mint a paracetamol.156,157 Bár alkalmanként beszámoltak fokozott vérzésről és nyugtalanságról a lábadozóban azoknál a gyermekeknél, akik diklofenákot kaptak a mandulaműtét során papaveretumot kapókhoz képest,158 egy Cochrane-áttekintés megállapította, hogy az NSAID-ok nem okoztak olyan mértékű vérzésnövekedést, amely miatt a gyermekeknél vissza kellett volna térni a műtőbe (OP). A különböző típusú NSAID-ok vérzésveszélyét vizsgálva azonban a ketorolak (de más NSAID-ok nem) a mandulaműtét utáni vérzés statisztikailag szignifikáns növekedésével járt együtt.159,160 Összességében az NSAID-okkal kevesebb hányinger és hányás volt az alternatív fájdalomcsillapítókhoz képest, ami arra utal, hogy előnyeik felülmúlják negatív vonatkozásaikat. Egy prospektív, randomizált vizsgálatban 91 alvászavaros légzésű gyermeket osztottak be ibuprofent tartalmazó paracetamolhoz vagy morfiumhoz fájdalomcsillapítás céljából mandulaműtét után. Az első posztoperatív éjszaka alatt a morfiumcsoportban közel négyszeresére nőtt a deszaturációs események száma (a műtét előtti szinthez képest), míg az ibuproféncsoportban ugyanezen időszak alatt csökkent a deszaturációs események száma. Összességében a fájdalomértékek a morfiumcsoportban kisebbek voltak, de statisztikailag nem volt szignifikáns különbség. A vizsgálatot az előzetes eredmények és egy otthoni légzésdepressziós eset miatt idő előtt befejezték, ami a morfiumcsoportban a gyermekintenzív osztályra (intenzív osztály) való felvételhez vezetett.161

A ketorolak, az indometacin és az ibuprofen az egyetlen injektálható NSAID, amely az Egyesült Államokban kapható. Az indometacin a leggyakrabban alkalmazott NSAID, amelyet koraszülött újszülötteknél a ductus arteriosus patentus lezárására használnak. Az ibuprofen intravénás formulája az Egyesült Államokban gyermekek és felnőttek számára van jelölve. A ketoprofen, a parecoxib és a diklofenák egyéb injektálható NSAID-ok, amelyek az Egyesült Államokon kívül kaphatók. Egy nagy multicentrikus vizsgálat összehasonlította az intravénás ketorolak, ketoprofen és diklofenák súlyos mellékhatásainak kockázatát több mint 11 000 nagyobb műtéten átesett felnőttnél.162 Az eredmények szerint a felnőttek 1,4%-ánál fordult elő súlyos mellékhatás, beleértve a műtéti terület vérzését (1%), halált (0,17%), súlyos allergiás reakciókat (0,12%), veseelégtelenséget (0,09%) és gyomor-bélrendszeri vérzést (0,04%), és a csoportok között nem volt különbség az eredményekben. Gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre hasonló nagyszabású vizsgálatok, de egy placebo-kontrollált vizsgálat 161 mandulaműtéten átesett gyermeken, akik intravénás ibuprofent (10 mg/kg intravénásan) kaptak (n = 82), opioidkímélő hatást mutatott a vérzés növekedése nélkül,163 ami összhangban van a nagyobb áttekintések eredményeivel.160

A ketorolakról kimutatták, hogy minden korú gyermekeknél az opioidokhoz hasonló posztoperatív fájdalomcsillapítást biztosít.164-167 Előnyei közé tartozik az opioidok mellékhatásainak (légzésdepresszió, szedáció, hányinger és viszketés) hiánya, ami vonzó választássá teszi a posztoperatív fájdalom kezelésére. Az összes NSAID-hez hasonlóan azonban a vérlemezke-működési zavar, a gyomor-bélrendszeri vérzés és a veseműködési zavar kockázatát hordozza magában. A műtőben vagy az újszülött intenzív osztályon fájdalmas beavatkozásokon átesett 18 koraszülött és koraszülött újszülöttnek adott ketorolak (1 mg/kg),165 csökkent fájdalomértékeket mutatott (Neonatal Infant Pain Scale), szisztémás vagy helyi vérzés, valamint hematológiai, máj- vagy vesekomplikációk nélkül (megjegyzendő, hogy ez az adag kétszerese az általában ajánlott 0,5 mg/kg-os adagnak). Hasonlóképpen, 37, 6 és 18 hónapos kor közötti csecsemő és kisgyermek esetében nem észleltek káros hatást a műtéti lefolyásra, a vese- vagy májfunkciós tesztekre vagy az oxigénszaturációra nagyobb műtét után.168 Az említett vizsgálatban részt vevő gyermekek folyamatos morfiuminfúziót kaptak a műtét után, ami megzavarta a ketorolak fájdalomcsillapító hatékonyságának értékelését. Egyszeri dózisú vizsgálatokban a ketorolak farmakokinetikája (PK) csecsemőkben és kisgyermekekben (2-18 hónapos korban) homogénnek tűnik, és a fájdalomcsillapító S enantiomer viszonylag gyors eliminációját mutatja, az R enantiomer lassabb clearance-je mellett.168,169 Végül, a ketorolakot használták opioid analgézia kiegészítésére, és csecsemőkben és gyermekekben nyílt szívműtét után nem nőtt a vese- vagy vérzéses szövődmények száma.170-172 Mindazonáltal, mivel a ketorolac csökkentheti a vese véráramlását, sokan azt javasolják, hogy kúráját 48-72 órára korlátozzák, és hogy a vesefunkciót ellenőrizzék, ha 72 óránál hosszabb adagolásra van szükség.168,169

A NSAID-okkal kapcsolatos másik vitatott kérdés a csontgyógyulásra gyakorolt hatásukkal és a gerincfúzión átesett gyermekeknél történő alkalmazásukkal kapcsolatos. A prosztaglandinok szerves szerepet játszanak a csontanyagcserében, és jelentősen befolyásolják a csontfelszívódást és -képződést; a csontképződésre gyakorolt hatásuk azonban túlsúlyban van. Az NSAID-ok gátolják a prosztaglandinok képződését, így felmerül az az aggodalom, hogy a gerincfúzió után elősegíthetik a nem-csontosodást. A nyulakon végzett vizsgálatok és néhány felnőtteken végzett vizsgálat a nemcsontosodás vagy pszeudoarthrosis nagyobb gyakoriságáról számolt be, különösen nagy dózisú ketorolak alkalmazása esetén.173,174 Ugyanakkor nem találtak különbséget a görbe progressziójában, a hardverhibában, a pszeudoarthrosisban vagy az újbóli műtét szükségességében azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik ketorolakot kaptak a közvetlen posztoperatív időszakban, azokhoz képest, akik nem kaptak.175-177 Megjegyzendő, hogy a gyermekgyógyászati adatok többsége egyébként egészséges, idiopátiás scoliosisban szenvedő gyermekektől származik, ami problematikussá teszi ezen adatok extrapolálását társbetegségben szenvedő vagy neuromuszkuláris scoliosisban szenvedő gyermekekre. A NSAID-ok esetében nincs egyedi előnye az intravénás útvonalnak. Arra sincs bizonyíték, hogy az intravénás ketorolak hatásosabb fájdalomcsillapító lenne, mint számos más NSAID hasonló (azaz ekvipotens) dózisa, amelyet szájon át vagy rektálisan adtak be.178

A NSAID-ok műtét utáni fájdalomcsillapításra történő alkalmazásáról szóló, 27 vizsgálatot tartalmazó metaanalízisben 567 NSAID-ot kapó és 418 nem kapó gyermeket hasonlítottak össze.179 Az NSAID-ok és opioidok együttes alkalmazása a perioperatív időszakban csökkentette az opioidszükségletet az altatás utáni osztályon (PACU) és a műtétet követő első 24 órában, csökkentette a fájdalom intenzitását a PACU-ban, és csökkentette a posztoperatív hányingert és hányást (PONV) a műtétet követő első 24 órában. Bár az NSAID-ok hatékonyabbnak tűnnek, mint a paracetamol az akut fájdalom kezelésére,180 a modellvizsgálatok azt mutatják, hogy a kombinált terápia meghosszabbítja mindkét gyógyszer fájdalomcsillapításának időtartamát.181 Számos vizsgálat bizonyította a tervezett kombinált terápia előnyeit gyermekeknél is, gyakran jobban teljesít, mint bármelyik gyógyszer önmagában.182,183 Ezért ez a két gyógyszer az Egészségügyi Világszervezet gyermekkori fájdalom kezelésére vonatkozó globális iránymutatásainak184 részét képezi, és egy biztonságos, hatékony és opioidkímélő fájdalomcsillapító kezelés alapjául kell szolgálnia.