Kiválasztott gyógyszerek

Az ivermectin parazitaellenes hatású, valamint vírusellenes aktivitással rendelkezik vírusok széles körével szemben in vitro. Az ivermektint a humán immunhiányos vírus-1 (HIV-1) integrázfehérje (IN) és az IN nukleáris importjáért felelős importin (IMP) α/β1 heterodimer közötti kölcsönhatás gátlójaként azonosították. Azóta bebizonyosodott, hogy az ivermektin gátolja a HIV-1 replikációját. Fontos, hogy az Ivermectin bizonyítottan korlátozza az olyan RNS-vírusok, mint a nyugat-nílusi vírus és az influenza fertőzését. Ez a széles spektrumú aktivitás feltehetően annak köszönhető, hogy a fertőzés során számos különböző RNS-vírus támaszkodik az IMPα/β1-re. Az ivermektin hasonlóan hatékonynak bizonyult a pszeudorabies vírus (PRV) DNS-vírusával szemben mind in vitro, mind in vivo. Végül az Ivermectin állt a középpontjában egy thaiföldi DENV-fertőzés elleni III. fázisú klinikai vizsgálatnak, amelyben a napi egyszeri orális adag biztonságosnak bizonyult, és a vírus NS1 fehérje szérumszintjének jelentős csökkenését eredményezte, de a viremiában nem tapasztaltak változást vagy klinikai előnyöket.

A jelenlegi COVID-19 világjárvány kórokozója, a SARS-CoV-2 egy egyszálú pozitív érzékelésű RNS-vírus, amely szoros rokonságban áll a súlyos akut légúti szindrómás koronavírussal (SARS-CoV). A SARS-CoV fehérjékkel kapcsolatos vizsgálatok feltárták az IMPα/β1 lehetséges szerepét a fertőzés során a SARS-CoV nukleokapszid fehérje jelfüggő nukleocitoplazmatikus zárásában, amely hatással lehet a gazdasejtek osztódására. Ezenkívül kimutatták, hogy a SARS-CoV kiegészítő fehérje ORF6 antagonizálja a STAT1 transzkripciós faktor antivirális aktivitását az IMPα/β1 durva ER/Golgi membránon történő szekvenálásával.

Ezek a jelentések együttesen azt sugallták, hogy az Ivermectin nukleáris transzport gátló hatása hatékony lehet a SARS-CoV-2 ellen. Érdekes módon azt posztulálták, hogy az FDA által jóváhagyott Ivermectin gyógyszer in vitro gátolja a SARS-CoV-2 szaporodását, míg egyetlen kezelés 48 órán belül körülbelül 5000-szeres csökkenést tudott előidézni a vírusterhelésben. Az Ivermectin humán használatra vonatkozóan megalapozott biztonsági profillal rendelkezik. A legújabb áttekintések és metaanalízisek azt mutatják, hogy a nagy dózisú Ivermectin biztonságossága hasonló a standard alacsony dózisú kezeléséhez, bár nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy a terhességre vonatkozó biztonsági profilra vonatkozó következtetést lehessen levonni. A klinikai környezetben az Ivermectin állt egy thaiföldi dengue-vírusfertőzésben szenvedő betegeken végzett III. fázisú klinikai vizsgálat középpontjában, amelyben a napi egyszeri adag (200-400 µg/kg naponta egyszer 2 napon át az egyik karban és 200-400 µg/kg naponta egyszer 3 napon át a másik karban) biztonságosnak bizonyult, de nem hozott klinikai előnyöket. Korábbi klinikai vizsgálatban az Ivermectin 200 μg/kg egy adagja vagy négy adag Ivermectin 200 μg/kg (az 1., 2., 15. és 16. napon adva) a nem disszeminált strongyloidiasis kezelésére vonatkozott. A szerző azt javasolta, hogy az Ivermectin több adagja nem mutatott nagyobb hatékonyságot, és kevésbé volt tolerálható, mint az egyszeri adag. Ezért a nem disszeminált strongyloidiasis kezelésében az egyszeri adagot kell előnyben részesíteni.

A nitazoxanidot eredetileg antiprotozoás szerként fejlesztették ki, és széles spektrumú antivirális aktivitása jelenleg fejlesztés alatt áll az influenza és más vírusos légúti fertőzések kezelésére. Antivirális hatásán kívül a nitazoxanid gátolja a TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 és IL-10 pro-inflammatorikus citokinek termelését a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. A nitazoxanid javíthatja a MERS-CoV-vel fertőzött betegek kimenetelét azáltal, hogy elnyomja a pro-inflammatorikus citokinek, köztük az IL-6 túltermelését. A nitazoxanidot klinikai körülmények között tesztelték akut szövődménymentes influenza kezelésére, ahol az alanyok öt napon keresztül naponta kétszer 600 vagy 300 mg nitazoxanidot vagy placebót kaptak szájon át, és 28 napig követték őket. A napi kétszer 600 mg Nitazoxanidot kapó alanyoknál rövidebb idő telt el a tünetek enyhüléséig, mint a napi kétszer 300 mg Nitazoxanidot kapó alanyoknál, ami viszont rövidebb volt, mint a placebónál.

A Kínai Népköztársaság Nemzeti Egészségügyi Bizottsága szerint a COVID-19 ellen nincs hatékony vírusellenes terápia. A COVID-19-hez társuló tüdőgyulladásban szenvedő betegek szinte mindegyike elfogadta az oxigénterápiát, és a WHO az extrakorporális membránoxigenizálást (ECMO) ajánlotta a refrakter hipoxémiában szenvedő betegeknek. A lábadozó plazmával és immunglobulin G-vel történő mentőkezelést állapotuknak megfelelően néhány kritikus esetnek adják.

A COVID-19 fertőzött betegek kezelésében az Ivermectin és a Nitazoxanide kombináció alkalmazásának logikája a kiválasztott gyógyszerek vírusellenes és gyulladáscsökkentő hatásán alapul. Mivel a két gyógyszer eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik, a betegség patofiziológiájának különböző pontjait megcélozva értékes lenne a vírusfertőzés megfékezésében.

Diagnosztikai kritériumok

A kínai víruskutató intézet a SARS-CoV-2 előzetes azonosítását a klasszikus Koch-féle posztulátumokkal és a morfológia elektronmikroszkópos megfigyelésével végezte. Eddig a COVID-19 arany klinikai diagnosztikai módszere a nukleinsav kimutatása az orr- és toroktampon-mintavételből vagy más légúti mintavételből valósidejű PCR segítségével, majd további megerősítése következő generációs szekvenálással.

Ivermectin gyakori mellékhatásai

• Viszketés és kiütés
• Ödülés
• Fülfájás
• Koponyafájdalom
• Ízületi fájdalom
• Rózsaszín szem, szemgyulladás vagy kellemetlen érzés
• Szédülés és vérnyomásesés álláskor
• Szapora szívverés
• Májfunkciós tesztek változása
• Ivermectin súlyos mellékhatásai (általában Ivermectin tablettával)
• Súlyos bőrreakciók
• Rángógörcsök
• Asztma fellángolása-fellángolás
• Változott látás
• Vérnyomás hirtelen csökkenése
• Szédülés álló helyzetben
• Májműködési zavar
• Vérzés

Ivermectin kölcsönhatásai

1. Warfarin és kumarin Az Ivermectin csökkentheti a warfarin és 4-hidroxikumarin
2. Albendazol Az albendazol metabolizmusa fokozódhat, ha Ivermectinnel kombinálják
3. Doxicilin

Additív farmakodinámiás hatás

• Az ellenjavallat a Ivermectin
• Kóros májfunkciós tesztek
• Ivermectinnel szembeni allergia
• Nitazoxanid mellékhatásai
• A leggyakoribb mellékhatások a GIT, mint hányinger és alkalmi gyomorgörcsök enyhe hasmenéssel, csökkent étvágy és hányás. Idegrendszeri mellékhatásokról, mint fejfájás, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, remegés és hipesztézia a betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be.

A nitazoxanid ellenjavallatai

• Nincsenek adatok a nitazoxanid emberi tejbe történő kiválasztódásáról. A gyártó azt javasolja, hogy a Nitazoxanid szoptatós nőknek történő adásakor óvatosan kell eljárni.

A Nitazoxanid kölcsönhatásai

• A tizoxanid (a Nitazoxanid aktív metabolitja) erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 99,9%). Ezért a Nitazoxanid és más, szűk terápiás indexű, erősen plazmafehérjéhez kötött gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor figyelni kell a mellékhatásokat, mivel a kötőhelyekért való versengés előfordulhat (pl., warfarin).

Figyelmeztetés

• A nitazoxanidot jelentős vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Kutatási célok

A COVID-19 járványos betegség különösen nagy jelentőséggel bír Egyiptomban, ahol nagy népesség él. A fertőzöttek átfogó, folyamatos és költséghatékony egészségügyi ellátására égető szükség van. A COVID-19 korai felismerése és a betegség előrehaladásának megelőzésére irányuló stratégiák jelentős változást jelentenének ezeknek a betegeknek, és gazdaságilag is előnyösek lennének egy forráshiányos ország számára.

Ezt a kutatási javaslatot gyakorlati stratégiaként alkalmazták a COVID-19 fertőzött betegek lehetséges kezeléséhez megfelelő gyógyszerkombináció biztosítására. Ez a gyógyszerkombináció segíthet megelőzni a légúti szövődmények progresszióját. Ezt a következő különböző célokkal lehet elérni:

1. A különböző farmakológiai osztályokhoz tartozó különböző gyógyszerek szűrése a COVID-19 vírus elleni lehetséges aktivitásuk függvényében.
2. Költséghatékony és könnyen megvalósítható kezelési stratégia biztosítása a fertőzött betegek és/vagy a légzési elégtelenség kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegek számára.
3. Végeredményben ez a klinikai stratégia továbbra is fontos cél az egyiptomi egészségi állapot javításában, amely emberéletet menthet és sok pénzt takaríthat meg.

Munkaterület

A munkaterületet a

1. Ivermectin és nitazoxanid új gyógyszerkombinációjának alkalmazása a COVID-19 fertőzöttek kezelésére. Mivel a két gyógyszer eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik, a betegség patofiziológiájának különböző pontjait megcélozva értékes lenne a vírusfertőzés megfékezésében.
2. Az új gyógyszerkombináció hatásának értékelése a COVID-19 betegek tüneti kezelésére a WHO 2020. március 13-án közzétett ideiglenes útmutatója (A súlyos akut légúti fertőzés (SARI) klinikai kezelése COVID-19 betegség gyanúja esetén) szerint.
3. Az új gyógyszerkombináció hatásának vizsgálata a súlyos szövődmények, például az akut légzési distressz szindróma (ARDS) megelőzésére.

.