Táblázat I.

Szindróma	Öröklődés	Lókusz	Gén	Protein
Izolált DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Recesszív familiáris FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
Finnish CNS	AR	19q13	NPHS1	nephrin
Recessive Nephrotic syn	AR	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminin B2
Nail-patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS süketséggel	AR	14q24.2

Az FSGS-t okozó mutációk listája az elmúlt évtizedben drámaian bővült (1. táblázat). Szinte valamennyi mutáció a podocitához kapcsolódik (lásd a 2. ábrát). A podocita a glomeruláris filtráció végső akadálya. A podociták közötti résmembrán egy nephrint tartalmazó lipid raftból áll, amely fontos mechanikai gátként szolgál a vizeletfehérje-veszteséggel szemben. Emellett a podocita erősen negatív töltésű, hatékonyan taszítja a negatív töltésű albumint.

2. ábra.

A nefrint kódoló NPHS1 mutációja a veleszületett nefrotikus szindróma finn típusához vezet. Ezt klinikailag prenatális polihidramnion és súlyos, gyakran életveszélyes ödéma jellemzi csecsemőkorban, nagyon súlyos proteinuriával. Az NPHS2 a podocint kódolja, amely a nefrin fehérje horgonyaként szolgál. A podocin mutációk általában az első évtizedben jelentkeznek proteinuriával, de késői kezdetű betegséget is leírtak. A Wilm’s Tumor Inhibitor gén (WT-1) kritikus fontosságú a podociták normális fejlődéséhez és fenntartásához. A WT-1 mutációi nefrotikus szindrómát okoznak olyan szindrómákban, amelyek gyakran genitális rendellenességekkel is járnak. A Denys Drash (férfi pszeudohermaphroditizmus, nefrotikus szindróma és gyakran Wilm-tumor) és a Frasier-szindróma (női fenotípus XY gyermeknél FSGS-szel és gonadoblasztómával) példák erre. A LAMB2, az alfa-aktinin-4, a TRPC6, az NF2 és más gének mutációit is leírták. Az FSGS monogénes formáiban szenvedő gyermekek nem reagálnak az immunszuppresszív terápiára.

Az apolipoprotein L1 (APOL1) magas kockázatú polimorfizmusa az afroamerikai gyermekek FSGS-ével van összefüggésben, és valószínűleg agresszívabb betegséget jelez.

A proteinuria kalcineurin-inhibitorok általi javulásának legalább két lehetséges mechanizmusa van. Gátolják a T-sejtek IL-2 aktivációját. Feltételezik, hogy legalábbis egyes betegeknél a T-sejtek részt vehetnek egy olyan keringő faktor (egy limfokin) termelésében, amely podocitakárosodást okoz. Ezt legjobban az FSGS-ben szenvedő egyes betegeknél a veseátültetés után szinte azonnal fellépő proteinuria mutatja. Egy másik mechanizmus lehet a ciklosporin mechanikai hatása a szinaptopodin, a podociták citoszkeletonjának fontos elemét stabilizáló hatásában.

Noha a minimális változásos nefrotikus szindrómában szenvedő betegek egy részét kezdetben gyakran allergiás tünetekkel diagnosztizálják a periorbitalis ödéma miatt, amint az ödéma súlyosbodik és nem reagál a terápiára, és vizeletvizsgálatot végeznek, a diagnózis félreérthetetlen. A proteinuria megkülönbözteti a nefrotikus szindróma ödémáját a pangásos szívelégtelenség vagy a súlyos májbetegség függő ödémájától.

A minimális változású nefrotikus szindróma etiológiája ismeretlen. Évek óta felmerült a feltételezés, hogy az MCNS a T-sejtek aktivációjával függ össze, mivel a leghatékonyabb gyógyszerek – kortikoszteroidok, alkiláló szerek és kalcineurin-gátlók – hatása legalábbis részben a T-sejteknél jelentkezik. Eddig azonban nem merült fel meggyőző bizonyíték erre a hipotézisre. Az a tény, hogy sok gyermek visszaesik interkurrens vírusfertőzés után, némi gyenge támogatást nyújt ennek a hipotézisnek.

A proteinuriát vagy 24 órás vizeletvizsgálattal kell megerősíteni a fehérjekiválasztás szempontjából, vagy – ami kényelmesebb – első reggeli spotmintával a vizelet fehérje/kreatinin arányának meghatározására. A <0,2 (mg/mg) érték normálisnak tekinthető, a >2 érték pedig megfelel a nefrotikus szindrómának. Gondos vizeletvizsgálatot kell végezni annak biztosítására, hogy ne legyenek gyulladásos glomerulonefritiszre utaló képződmények (pl. vörösvértest-öntvények). Meg kell mérni a szérum albumin-, kreatinin-, glükóz- és koleszterinszintet.

A nefrotikus szindróma másodlagos okainak szűrése némileg függ a klinikai helyzettől. A legtöbb esetben a C3 komplement és az ANA a legtöbb gyermeknél elegendő. Az alacsony C3 vagy MPGN-re, vagy esetleg SLE-re utal. A nagy kockázatú betegeknél hepatitis B, C és HIV vizsgálatokat kell végezni. A pozitív ANA-t határozottabb vizsgálatokkal, például kettősszálú DNS-ellenes vizsgálattal kell megerősíteni.

A rutin képalkotásnak általában nincs szerepe a nefrotikus szindróma diagnózisában vagy terápiájában, kivéve, hogy a legtöbb központban valós idejű ultrahangos irányítással vese-biopsziát végeznek.

Nefrotikus szindrómás gyermeknél, aki nem reagált a kortikoszteroidterápiára, vagy olyan újonnan diagnosztizált gyermeknél, akinél az atipikus klinikai leletek a szteroidra reagáló minimális elváltozású betegségtől eltérő diagnózisra utalnak, vesebiopszia indikált. Ezek közé tartozik az idősebb életkor a megjelenéskor (>12 év), a magas vérnyomás, az “aktív” vizeletüledék (sok vörösvértest vagy vörösvérsejt) vagy a veseelégtelenség. Vese biopszia elvégzése indokolt olyan egyébként tünetmentes gyermeknél is, akinél az első reggeli vizeletben jelentős tartós proteinuria (U/Pc>1,0) észlelhető.

Lásd fentebb a minimális változású nefrotikus szindróma alatt.

Mit tegyünk a tartós ödémás gyermeknél

Néhány gyermeknél, akik nem reagálnak a szteroidokra, zavaró tartós ödéma alakul ki. A nátriumkorlátozásra való gondos odafigyelés elengedhetetlen. Mivel ezek a gyermekek szinte mindig hypoalbuminémiásak, a diuretikus terápiát gondosan kell elrendelni a túlzott prerenális azotémia elkerülése érdekében, amely akut vesekárosodáshoz vezethet. Néha hasznos lehet 1 g/ttkg 25%-os albumin infúziója a diuretikum beadása előtt (lásd alább). Ezt csak kórházban, tapasztalt orvos végezheti.

Az 1 mg/kg körüli dózisú loop diuretikumokat gyakran alkalmazzák, néha tiazid diuretikummal kombinálva. A furoszemid és metolazon kombinációját a legellenállóbb ödéma esetén tartják fenn. A hipokalémia gyakori szövődmény.

Albumin és furoszemid infúzió

Ezt a kórházban súlyos ödéma, például tüneteket okozó mellhártyagyulladás vagy ascites, súlyos genitális ödéma, vagy ödémás területen lévő cellulitis tisztulásának elősegítésére alkalmazzák. Nem alkalmazható ödéma rutinszerű kezelésére. Általában 24 óránként egyszer vagy legfeljebb kétszer adják 1 gramm/kilogramm 25%-os albumin adagban, körülbelül 4 óra alatt. Furoszemid 1 mg/kg i.v. adandó 2-3 órával az infúzió kezdete után, majd ismét az infúzió végén.

A beteget szorosan figyelemmel kell kísérni a magas vérnyomás és a hipotenzió szempontjából. A kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés indikációja nem javul. Az akut veseelégtelenség szokatlan, de jól ismert szövődmény. A hipokalémia gyakori. A kockázatok miatt ezt a terápiát csak gyermeknefrológussal konzultálva szabad felírni.

Mi a helyzet a szteroidérzékeny NS nagyon gyakori kiújulásaiban szenvedő gyermekkel?

A nefrotikus szindróma kiújulásai a szteroidérzékeny (minimális változású) nefrotikus szindrómában szenvedő gyermekek 60-70%-ánál fordulnak elő. Ezeknek a gyermekeknek körülbelül a felénél gyakoriak lehetnek a relapszusok, amit úgy definiálnak, hogy 6 hónapon belül több mint két relapszus fordul elő. Ha a gyermek a gyakori relapszusok, vagy gyakrabban a relapszusok kezelésére használt prednizon mellékhatásait tapasztalja, akkor kiegészítő terápiát kell fontolóra venni. A leggyakrabban megfigyelt zavaró mellékhatások a viselkedésváltozás, a magas vérnyomás, a növekedés elmaradása és a túlzott súlygyarapodás. Ritkább mellékhatások a hátsó szubkapszuláris szürkehályog, a csontritkulás és a krónikus betegség kezelése miatti szülői “fáradtság”.

A kiegészítő terápia magában foglalja:

• Ciklofoszfamid 1-2 mg/kg p.o. 8-12 héten át. Ez a betegek 70-80%-ánál akár 2 évig tartó szteroidmentes remissziót tesz lehetővé.

• Calcineurin-gátlók (ciklosporin vagy takrolimusz). Ezek a legtöbb betegnél hatásosak, lehetővé téve a szteroidok leépítését, de e gyógyszerek abbahagyásakor gyakran azonnali visszaesés következik be.

• Mikrofenolát-mofeteil (MMF). Ez kevésbé jól tanulmányozott, de valószínűleg a gyermekek legalább felében szteroidmentes remissziót tesz lehetővé, amíg a gyógyszeres kezelést folytatják.

• Rituximab. A rituximab egy anti-CD20 monoklonális antitest, amely kimeríti a B-sejteket. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a rituximabbal végzett B-sejt-depléciós terápia előnyös lehet a gyakran relapszáló vagy szteroidfüggő, minimálisan változó betegségben szenvedő gyermekek számára a remisszió meghosszabbítása és a kumulatív szteroidterhelés csökkentése révén.

• Kis dózisú folyamatos vagy q.o.d. szteroidterápia.

A felsorolt terápiák mind potenciálisan toxikusak, és csak gyermeknefrológussal konzultálva írhatók fel.

Míg a gyermek szteroidérzékeny marad, a vesebiopszia nem javallott.

A nefrotikus szindróma tartós prednizonterápiájának leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a cushingoid arc és habitus, a viselkedésváltozás, a magas vérnyomás, a növekedés elmaradása és a túlzott súlygyarapodás. Ritkább mellékhatás a hátsó szubkapszuláris szürkehályog és az oszteopénia.

A gyakori relapszusokban szenvedő betegeknél alkalmazott alkiláló szerek, mint például a ciklofoszfamid, súlyos leukopéniát, átmeneti alopeciát és nagyobb dózisban hólyagirritációt okozhatnak. A gonádkárosodás és a karcinogenezis hosszú távú lehetséges mellékhatásai aggasztóak.

A kalcineurin-inhibitorok a vérszintek szoros ellenőrzését igénylik, mivel a terápiás és a toxikus arányuk szűk. Mindegyik potenciálisan nefrotoxikus és növeli a vérnyomást és a fertőzési kockázatot. A ciklosporin gyakori mellékhatásai közé tartozik a hirsutizmus és az íny hipertrófiája.

A mikofenolát emésztőrendszeri zavarokat, leukopéniát és a vírusfertőzések fokozott kockázatát okozhatja.

A rituximab mellékhatásai közé tartoznak az infúziós reakciók és a fokozott fertőzésérzékenység. A Rituximab hosszú távú hatásaira vonatkozóan azonban korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

A szteroidérzékeny nefrotikus szindrómás betegek hosszú távú prognózisa általában jó. Csak körülbelül 5-10%-uk válik végül szteroidrezisztenssé, és progresszív glomerulonefritiszük lesz.

Másrészt a szteroidrezisztens betegek gyakran progresszív veseelégtelenséggé válnak, amelynek mértéke a patológiai diagnózisok és az egyes betegek között nagymértékben változik.

Bár az ortosztatikus proteinuria gyakori, a normális tinédzserek 3-5%-át érinti, a nefrotikus szindróma ritkán fordul elő, becsült előfordulási gyakorisága évente körülbelül 1:40 000 gyermek.

A nefrotikus szindróma másodlagos formái az elsődleges betegségfolyamat szövődményeként alakulhatnak ki. Az olyan vírusfertőzések, mint a hepatitis B és C, a HIV és a parvovírus B19, nefrotikus szindrómához vezethetnek. Bakteriális fertőzések, mint például a másodlagos szifilisz és a söntök vagy protézisek koaguláz-negatív staphylococcus fertőzései immunkomplexhez társuló nefrotikus szindrómát okozhatnak. Természetesen a nephroticus szindróma a glomerulonephritis legtöbb formájának, köztük az akut poszt-streptococcus glomerulonephritisnek, az IgA glomerulonephritisnek, a membranoproliferatív glomerulonephritisnek és a membranosus nephritisnek is markáns jellemzője lehet.

A szisztémás lupus nephritises betegeknél gyakran kifejezett proteinuria és nefrosis jelentkezik. A nefrotikus szindrómát paraneoplasztikus szindróma is okozhatja, különösen Hodgkin-kóros betegeknél. A diabetes mellitus a nephroticus szindróma leggyakoribb oka idősebb felnőtteknél, de gyermekgyógyászatban szokatlan.

Amint fentebb tárgyaltuk, különböző mutációk befolyásolják a podocita szerkezetét és/vagy működését, ami proteinuriához vezet. A fertőző ágensek egy része immunkomplex nephritist okoz, míg más kórokozók károsodási mechanizmusa bizonytalan.

N/A

Kezelés nélkül a nefrotikus szindróma anasarka, alultápláltság és végül fertőzés okozta halálhoz vezet.

A szteroidrezisztens betegségben, például FSGS-ben szenvedő betegeknél nagy a kockázata annak, hogy végül dialízist és/vagy transzplantációt igénylő végstádiumú vesebetegséggé fejlődnek.

Az ödémás állapot mellett ezek a gyermekek ki vannak téve a fertőzés veszélyének, a spontán bakteriális peritonitis a legaggasztóbb. Ez orvosi vészhelyzet, amelyet diagnosztizálni kell (lehetőleg peritoneális csapolással és tenyésztéssel) és azonnal kezelni kell. A leggyakoribb kórokozók továbbra is a streptococcus pneumoniae és az E. Coli. A bőrfertőzések ödémás gyermeknél gyorsan cellulitisszé fejlődhetnek.

A véralvadást gátló faktorok vizelettel történő elvesztése miatt és esetleg a centrális hipovolémiával összefüggésben a nefrotikus betegek relapszusban a tromboembólia veszélyének vannak kitéve. Egyes orvosok alacsony dózisú aszpirint javasolnak a relapszus idején.

Mihelyt a gyermek reagált a terápiára és már nem ödémás, a fő szövődmények a hosszan tartó szteroidhasználattal kapcsolatosak, beleértve a súlygyarapodást, a cushingoid arcképet és habitust, a megkésett növekedést és a fokozott fertőzési kockázatot.

Az FSGS lehetséges genetikai okainak elemzése elérhető (genetests.org), egyesek klinikai alapon, mások kutatási alapon. Az ilyen vizsgálatok hozadéka valószínűleg csecsemő- és kora gyermekkorban a legnagyobb. Azokat a gyermekeket, akiknek a családjában a nephroticus szindróma előfordult, genetikai okok szempontjából ki kell vizsgálni.

A fertőző etiológia kivételével nincsenek ismert megelőző intézkedések a nephroticus szindróma kockázatának csökkentésére.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. “A gyermekkori nefrotikus szindróma kezelése”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Az észak-amerikai gyermeknefrológusok gyakorlatán alapuló szteroidérzékeny nefrotikus szindróma kezelési módszere. A szteroidrezisztens nephroticus szindróma tárgyalása is szerepel.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. “Spontán bakteriális peritonitis mint a nefrotikus szindróma egyik jellemzője”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (A spontán bakteriális peritonitisnek a nefrotikus szindrómában való megjelenéséről szóló friss és tömör áttekintés.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. “Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Áttekinti a nefrotikus szindróma osztályozásának integratív genomikai megközelítéseit.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. “APOL1-asszociált glomeruláris betegség afroamerikai gyermekek körében: a Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) és a Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) kohorszok együttműködése”. Nephrology Dialysis Transplantation. 2016. április. (Újabb adatok az APOL1 mutációkkal kapcsolatban afroamerikai vesebeteg gyermekeknél.)

Folyamatos viták az etiológiával, diagnózissal, kezeléssel kapcsolatban

A veseátültetésen átesett FSGS kiújulását okozó keringő ágens keresése két évtizede folyik. A proteinuria kialakulásának gyorsasága egyes betegeknél, különösen veseátültetés után, egyértelműen arra utal, hogy egy keringő faktornak kell jelen lennie, de számos ígéretes vizsgálat nem élte túl az ismételt tesztelést.