BAKTERIÁLIS FLÓRA A BÉLGYULLADÁSBAN

A fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) a gyulladásos válasz a vastagbél nyálkahártyájára és szubmukózájára korlátozódik, egyértelmű elhatárolódásokkal. Crohn-betegségben (CD) az egész gasztrointesztinális traktus érintett lehet, és a gyulladás a bélfalon keresztül a nyálkahártyától a serosáig terjedhet. A gyulladásos területek között viszonylag normális nyálkahártya is előfordulhat. A CD-ben az uralkodó tünetek a hasmenés, a hasi fájdalom és a fogyás, míg az UC-ben a hasmenés a fő tünet, amelyet gyakran végbélvérzés kísér. Mindkét betegség gyakori az iparosodott világban, a legmagasabb előfordulási gyakorisággal Észak-Amerikában és Észak-Európában.5 Egy európai tanulmányban6 az átlagos éves előfordulási gyakoriság 5,9/100 000 volt CD esetében és 11,2/100 000 UC esetében. Mindkét betegség esetében a betegség kezdetének csúcséletkora 15 és 30 év között van, egy második, kisebb csúcs pedig 55 és 80 év között. A CD gyakoribb a nőknél, mint a férfiaknál. Az UC egyenletesebben oszlik meg a nemek között, a tendencia a férfiak túlsúlya.5

Az IBD etiológiája ismeretlen, de feltételezhetően genetikai és környezeti tényezők egyaránt hozzájárulnak. A táplálkozási szokások, az orális fogamzásgátlók és a szoptatás kerültek gyanúba, mint kondicionáló tényezők. A dohányzás pozitívan társul a CD-vel, a nem dohányzás az UC-vel. A bél baktériumflóráját fontos tényezőnek tartják az IBD kialakulásában és kiújulásában, de hogy pontosan hogyan, azt még nem sikerült tisztázni. Az IBD jelenlegi kezelése főként gyulladáscsökkentő gyógyszerekre, immunmodulátorokra, táplálékkiegészítőkre és műtétekre támaszkodik.

A humán gasztrointesztinális traktusban körülbelül 1014 baktérium található, a gyomorban kis számban (<103/ml), ami a traktus lefelé haladva 1011-1012/ml-re emelkedik a vastagbélben. Itt az anaerobok száma 100-1000-szeresen meghaladja az aerobokét.4,7 A bélbaktériumflóra egyéb jótékony hatásai mellett hozzájárul a tápanyagok emésztéséhez és a (pro)rákkeltő anyagok metabolizmusához, és fontos barrierfunkciót tölt be a kórokozókkal szemben. A luminális szénhidrátok és fehérjék anaerob bakteriális fermentációja során például rövid szénláncú zsírsavak keletkeznek; a bélhámsejtek energiaforrásként a rövid szénláncú zsírsavaktól (különösen a butiráttól) függenek. Továbbá a bélbaktériumflóra termékei, mint a peptidoglikán és a lipopoliszacharidok immunstimulánsok.

A krónikus bélgyulladás kiváltása úgy tűnik, hogy valamilyen módon a bélflórától függ. Laboratóriumi állatokban, például interleukin (IL)-10-hiányos egerekben vagy kémiailag kezelt patkányokban az IBD-szerű bélgyulladás nem jön létre a bélbaktériumflóra jelenléte nélkül.8,9 Egészségben a rezidens baktériumokra adott bélimmunválaszt általában három tényező korlátozza: a baktériumflóra homoosztázisa, a nyálkahártya-barrier viszonylagos átjárhatatlansága és a szuppresszív immunválasz. Azt a genetikailag fogékony személyt, akinél a bélbaktériumflóra krónikus bélgyulladást idézhet elő, valószínűleg alacsony szuppresszív immunválasz vagy a sérült bélnyálkahártya gyógyító képességének hiánya jellemzi.10

Hibás szuppresszív immunválaszról számoltak be IBD-s betegeknél.11,12 Normális esetben a bél antigénjeit makrofágok vagy antigénprezentáló sejtek veszik fel, majd a CD4+ T-sejtek felismerik őket. A CD4+ T-sejtek a citokintermelés profilja alapján alcsoportokra oszthatók: A Th1 limfociták IL-2-t és interferon-gammát termelnek, és sejtes immunválaszhoz és fokozott IgG2-termeléshez kapcsolódnak. A Th2 limfociták II-4-et, IL-5-öt, IL-6-ot és IL-10-et termelnek, és túlérzékenységi reakciókhoz és fokozott IgG1-termeléshez kapcsolódnak. E citokinprofilok közötti egyensúly fontos a hatékony szuppresszív immunválaszhoz.

A citokintermelés mintázata arra utal, hogy a CD Th1-es állapot.11,12 CD-ben az IgG túltermelődése a nyálkahártya IgA relatív hiányával jár. UC-ben a Th2 citokinek – az IL-4 és IL-5 – preferenciális expressziója és a hámsejtekkel szembeni autoimmun válasz jelentkezik.11,12

A hipotézist, miszerint a bélbaktériumflóra hozzájárul az IBD patogeneziséhez, számos kísérletes és klinikai megfigyelés támasztja alá emberen. A bél legmagasabb baktériumszámú részei azok a helyek, amelyeket az IBD leginkább érint – azaz a terminális ileum és a vastagbél4 -, és az antibiotikum-kezelés csökkentette a betegség aktivitását mind az UC-ben, mind a CD-ben.7 Crohn-betegek gyulladt nyálkahártyáján bélbaktériumokat és azok termékeit mutatták ki.4 A Crohn-betegség javul a székletáram elterelésével az érintett szegmensből13 és a luminális tartalom kimosásával is.14 Több csoport vizsgálta a bélbaktériumflóra összetételét CD-betegekben. Az anaerob baktériumok, különösen a Bacteroides spp. székletbeli száma nagyobbnak bizonyult, mint az egészséges kontrolloké.15,16,17 Giaffer és munkatársai18 nem találtak különbséget az összes anaerob baktérium tekintetében az aktív CD-s betegek, az inaktív CD-s betegek és az egészséges kontrollok között; de több aerob és enterobaktériumot találtak az aktív CD-ben, és kevesebb laktobacillust a CD-s betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál. A bifidobaktériumok, de nem a laktobacillusok csökkenéséről is beszámoltak.19 Más kutatócsoportok olyan specifikus kórokozók CD-ben betöltött szerepére összpontosítottak, mint a Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes és paramyxovírus, de összességében az eredmények nehezen értelmezhetők.20

A közelmúltban a 16-os kromoszómán (IBD1 lókusz) található NOD2 gén (CARD15-re átnevezett) mutációiról számoltak be, amelyek a CD-vel, de az UC-vel nem hozhatók kapcsolatba. A NOD2 fehérjék citoszolikus fehérjék, amelyek részt vesznek a bakteriális komponensek intracelluláris felismerésében és aktiválják a nukleáris faktor κB-t (NF-κB), egy transzkripciós faktort, amely hozzájárul a veleszületett immunitáshoz. A veleszületett immunitás a monocitákban, granulocitákban és dendritikus sejtekben kifejeződő fontos gazdaszervezeti védekező mechanizmus.21 A NOD2 gén mutációi a CD betegek mintegy 20%-ánál találhatók. A NOD2 pontos szerepe még nem tisztázott, de a megállapítás összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a baktériumflóra fontos szerepet játszik a CD patogenezisében.

A UC betegeknél ritkán mutatható ki bélfertőzés, de megfigyelték a bél baktériumflóra változását. A vastagbélnyálkahártya-biopsziákban és székletmintákban az aerobok megnövekedett számát találták.15,17,22 Fabia és munkatársai az obligát anaerob baktériumok és a laktobacillusok számának csökkenéséről számoltak be aktív, de nem inaktív UC-ben.23 Az anaerobok számának növekedéséről is beszámoltak,17,22 bár kevésbé, mint a CD-s betegeknél.17 Ebben az összefüggésben a Bacteroides vulgatus lehetséges szerepét találták: a baktériumok száma magas volt és az ellenük adott antitestválasz fokozott volt.22 Az UC-betegek nyálkahártya-barrierjét vékony nyálkaréteggel és a butirát szubnormális hámsejt-anyagcseréjével jellemezték.15,20 A hám butirát-anyagcseréjét blokkolhatja a rövid láncú zsírsavak hiányos termelése15 és a szulfátredukáló baktériumok túlzott száma által kibocsátott hidrogén-szulfid.24

A bélflórát nemcsak UC-ben és CD-ben, hanem pouchitisben is vizsgálták. A pouchitis az ilealis tasakkal rendelkező betegek 7-45%-ánál alakul ki, és leggyakrabban UC-s betegeknél fordul elő.25 Jellemzője az aerobok számának növekedése, az anaerobok számának csökkenése, az epesavak számának növekedése és a rövid láncú zsírsavak számának csökkenése, ami a széklet pH-értékének emelkedésével jár.25,26,27 Egyes munkások az anaerobok számának növekedéséről számoltak be.4,28 Az egész területet érintő munkákat ellentmondásos eredmények tarkítják. A tanulmányokat nehéz összehasonlítani, mert a tenyésztési módszerek különböznek, az aktív és az inaktív betegséget nem mindig külön elemzik, és a gyógyszerhasználatot és a betegség lokalizációját gyakran nem veszik figyelembe. Bár a fent említett eredmények mindegyike alátámasztja azt a hipotézist, hogy a bélbaktériumflóra hozzájárul az IBD patogeneziséhez, a mechanizmusok tisztázásához további munkára van szükség.