A Critical Care előző számában Friesecke és munkatársai bemutatják, hogy a metformin felhalmozódása miatt súlyos tejsavas acidózisban szenvedő betegek túlélési aránya feltűnően magasabb lehet, mint a kezdeti klinikai értékelés alapján várható volt .
A metformin napjainkban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek első vonalbeli gyógyszere . Ez a gyógyszer a hatodik leggyakrabban felírt gyógyszer az USA-ban (> 50 millió recept 2009-ben), és az olasz lakosság közel 1,5%-a szedi .
A metformin biztonságos gyógyszer, ha megfelelően kiválasztott betegeknél megfelelően alkalmazzák. Különösen nem számoltak be tejsavas acidózisról (más biguanid vegyületek viszonylag gyakori mellékhatása) 347 vizsgálatban, amelyekben 70 490 betegéven át alkalmazták a metformint . A valós élet azonban eltérhet a kutatási körülményektől, és a metforminnal kezelt betegeknél többször, bár ritkán, megfigyeltek tejsavas acidózist. A Svéd Mérgezési Információs Központhoz a metforminmérgezéssel kapcsolatos megkeresések száma az elmúlt évtizedben tízszeresére nőtt, 2007-ben és 2008-ban 25 súlyos tejsavas acidózisos esetet jelentettek . Az Amerikai Méregtelenítő Központok Szövetsége szerint 2008-ban az USA-ban 21 halálos kimenetelű balesethez járulhatott hozzá a metformin . A paviai (Olaszország) méregtelenítő központnak 2005 januárja és 2010 augusztusa között 49 tejsavas acidózis és véletlenszerű metforminfelhalmozódás esetét jelentették, amelyek 11 halálesetet okoztak. Mivel a metformin használata folyamatosan növekszik – az USA-ban és Olaszországban évente 10-15%-kal nőtt a felírások száma -, az ezzel összefüggő tejsavas acidózis esetei ritkábbá válhatnak.
A metforminnal összefüggő tejsavas acidózis kifejezés a tejsavas acidózis minden olyan esetére utal, amely metforminnal kezelt betegnél alakul ki, további mechanisztikus felismerés nélkül. Az esetek többségében azonban a tejsavas acidózis nem tulajdonítható közvetlenül a metformin alkalmazásának, hanem inkább az egyidejűleg fennálló alacsony szívteljesítménytől, vérszegénységtől, hypoxaemiától vagy májelégtelenségtől függ. A metformin-indukált tejsavas acidózis kifejezés kifejezetten azokra az esetekre vonatkozik, amelyek a metformin túladagoláson kívül más fő kockázati tényezővel nem magyarázhatók . A két entitás közötti különbségtétel néha nagyon finom, és a metformin felhalmozódás más kockázati tényezőkkel együtt is fennállhat, amelyek mind hozzájárulnak a tejsavas acidózis patogeneziséhez.
A jelen esetsorozat 10 olyan beteget tartalmaz, akik veseelégtelenség miatt tejsavas acidózissal és metformin felhalmozódással kerültek az intenzív osztályra . A felvételkor az artériás pH 6,75 ± 0,13, a laktatémia pedig 19 ± 5 mmol/l volt. Az egyszerűsített akut fiziológiai pontszám II 88 ± 23 volt, az előre jelzett mortalitás pedig 96%. Az intenzív osztályon való tartózkodás alatt nyolc (80%) betegnél állt le a szívműködés. A kezelés életfunkciók támogatásából és vesepótló kezelésből állt. A klinikai tünetek drámai súlyossága ellenére a kórházi túlélés 50%-os volt. Ezzel szemben 31, más okból (főként kardiogén, szeptikus vagy vérzéses sokk) hasonlóan súlyos tejsavas acidózisban szenvedő, ugyanabba az intézménybe ugyanabban az időszakban felvett 31 beteg közül egyetlen túlélő sem volt.
Ez az eredmény összhangban van a korábbi megfigyelésekkel. A metforminnal kezelt 49 betegnél, akiknél súlyos tejsavas acidózis alakult ki, a túlélés 17% volt azok között, akiknél nem volt gyógyszerfelhalmozódás (vagyis a tejsavas acidózis valójában más kiváltó esemény miatt alakult ki), és 71% volt azoknál, akiknél metforminfelhalmozódás volt, a hyperlaktatémia hasonló súlyossága ellenére . Egy másik sorozatban 10-ből egy beteg (10%), akinél a tejsavas acidózis valószínűleg metforminfelhalmozódás miatt alakult ki, ténylegesen meghalt, annak ellenére, hogy az eredetileg előre jelzett halálozás 55% körüli volt . Nemrégiben áttekintettük 24 kritikus állapotú, tejsavas acidózisban és bizonyított vagy valószínűsíthető metforminmérgezésben szenvedő beteg adatait. A várt 70%-os halálozás ellenére a megfigyelt halálozás 21% volt. Még a 6,62-es kezdeti artériás pH-értékkel, 33 mmol/l-es laktatémiával vagy 87-es Simplified Acute Physiology Score II-vel rendelkező betegek is túlélték a kórházi elbocsátást.
Az, hogy a tejsavas acidózis rossz prognózissal jár, már évtizedek óta ismert. A tejsav önmagában azonban nem valószínű, hogy magyarázatot ad erre az összefüggésre. A laktáttermelés valóban adaptív válasz a közelgő energiahiányra. Ez a válasz némi energiát és esélyt biztosít a sejtek számára a túlélésre, még akkor is, ha az oxigén elérhetősége vagy hasznosítása hibás . A rákos sejtek bizonyos értelemben a legjobb bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy a laktát túltermelés hatékony válasz a hipoxiára. Azáltal, hogy elsősorban az anaerob anyagcserére támaszkodnak, a rosszindulatú sejtek nemcsak túlélni, hanem még szaporodni is tudnak hipoxiás környezetben, így a tumor növekedése meghaladhatja az angiogenezist . A Brooks által javasolt laktát transzfer elmélet szerint a laktát a sejtek és szövetek között cserélődő oxidatív szubsztrátként működhet . Maga az acidózis az elégtelen energiaellátásra adott adaptív válaszként alakulhat ki, és meghosszabbíthatja a sejtek életképességét .
A tejsavas acidózis prognózisa elsősorban a mögöttes mechanizmustól és a reverzibilitástól függ. Ha a tejsavas acidózis metformin felhalmozódása miatt alakul ki, akkor a vesepótló terápia hatékonyan képes eltávolítani a toxikus anyagot (vagyis a metformint és nem a laktátot!), és a prognózis meglepően jó lehet. A helyzet sokkal összetettebb és nehezebben reverzibilis lehet, ha a tejsavas acidózis elsősorban súlyos hypoxia vagy szöveti hypoperfúzió következménye.
A jelenlegi és korábbi megfigyelések alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy a metformin-indukált tejsavas acidózis gyanújával kezelt (vagy nem kezelt) beteg kezeléséről szóló döntés nem alapulhat kizárólag a klinikai megjelenés súlyosságán. Személy szerint úgy véljük, hogy a kritikusan beteg beteg kezelésének mindig tartalmaznia kell a gyógyszer eltávolítását, amennyiben a metformin felhalmozódását tartják felelősnek a súlyos tejsavas acidózisért. Mivel a plazma metformin dózisa a legtöbb központban ritkán áll rendelkezésre, a mérgezést nagyon valószínűnek kell tekinteni minden olyan esetben, amikor a tejsavas acidózis és a veseelégtelenség szokatlanul súlyos, más elsődleges magyarázat nem nyilvánvaló, és krónikus metforminhasználatról számolnak be.