A feszültségkapcsolt nátriumcsatornák központi szerepet játszanak az akciós potenciálok tüzelésében az egész kardiovaszkuláris és idegrendszerben, és kapuzásuk rendkívül érzékeny a transzmembránpotenciál változásaira. A nátriumcsatorna vezetőképességének negatív szabályozása egy inaktiválásnak nevezett folyamaton keresztül történik, amely történhet nyitott vagy zárt állapotból, amit “gyors”, illetve “steady-state” inaktiválásnak (SSI) nevezünk. Ha a nátriumcsatorna vezetőképessége rosszul szabályozott, nagyon rossz dolgok történnek. Például a nátriumcsatorna konduktancia öröklött vagy szerzett hibái az elektromos jelátviteli rendellenességek széles spektrumával járnak együtt, beleértve a szívritmuszavarokat (Wang et al., 1995; Valdivia et al., 2005), az epilepsziát és az elsődleges erythermalgiát (egy perifériás fájdalomzavar) (Yang et al., 2004), a paroxizmális extrém fájdalomzavart (Fertleman et al., 2006), hipokalémiás periodikus paralízis (Ptácek et al., 1991; Rojas et al., 1991), veleszületett paramyotonia (McClatchey et al., 1992), emellett váratlan szerepet játszik migrénben (Kahlig et al., 2008), autizmusban (Weiss et al., 2003; Han et al., 2012a), alvásban (Han et al., 2012b) és szklerózis multiplexben (Craner et al., 2004). Továbbá, az SSI erősen befolyásolja az elektromos stabilitást a gerjeszthető sejtekben, mivel az inaktiválás-feszültség kapcsolat középpontja gyakran a sejt nyugalmi membránpotenciáljának közelében van; így az SSI versus feszültség kapcsolat középpontjának (disz)moduláció vagy pontmutációk által okozott, látszólag szerénynek tűnő eltolódásai az SSI versus feszültség kapcsolat középpontjában erőteljes hatást gyakorolhatnak az akciós potenciálhoz való hozzájárulásra rendelkezésre álló csatornák számára. Így a nátriumcsatorna kapuzás, és különösen az inaktiválás olyan biofizikai jelenség, amely könnyedén átkerül a patch rigről a klinikai környezetbe, azonban az inaktiválás hátterében álló molekuláris alapok részletes képe makacsul megoldatlan marad. A The Journal of General Physiology folyóirat e számában Capes és munkatársai feszültségérzékelőt hatástalanító megközelítést alkalmaztak az inaktiváció molekuláris kiváltójának azonosságának szisztematikus vizsgálatára, és megerősítették a négyes domén (DIV S4) feszültségérzékelő szerepét ebben a kulcsfontosságú élettani folyamatban (Capes és munkatársai, 2013).

A nátriumcsatorna gyors aktivációja hajtja az akciós potenciál felfelé irányuló ütemét, de a nátriumvezetés gyors és teljes inaktiválása elengedhetetlen a membrán időben történő repolarizációjához és az akciós potenciálok közötti refrakter intervallumhoz. Hodgkin és Huxley előrelátóan írt le egy olyan mechanizmust, amelynek során négy membránba ágyazott töltött részecske – három az aktiváláshoz (m-kapuk) és egy az inaktiváláshoz (h-kapu) kapcsolódik – hozza létre a feszültségfüggő nátriumvezetést a kalmár axonban (Hodgkin és Huxley, 1952). Ez az elképzelés összhangban van a nátriumcsatorna génszerkezetével, amely négy nem azonos doménből (DI-DIV) áll, mindegyik pórusfedő S5-p-loop-S6 szegmensekkel és egy feszültségérzékelő doménnel (VSD), amely az S1-S4 szegmensekből áll, az S4 szegmensek pedig doméntól függően három és hét pozitív töltésű maradékot tartalmaznak. A mutációk az egész csatornában befolyásolhatják a kapuzást; a DIV-ben bevezetett mutációk azonban leginkább az inaktiválást befolyásolják (Chahine et al., 1994; McPhee et al., 1994, 1998; Chen et al., 1996; Yang et al., 1996; Lerche et al., 1997). A DI-III S4 mozgásának gyors kinetikája, ahogyan azt voltage-clamp fluorometriával láthatóvá tették, szorosan korrelál a nátriumvezetés aktiválásával, míg a DIV S4 viszonylag lassú mozgása az inaktiváció kialakulásához és a kaputöltés immobilizálásához igazodik (Cha és mtsai., 1999; Chanda és Bezanilla, 2002). Továbbá a DIV VSD-vel preferenciálisan kölcsönhatásba lépő toxinok potenciálisan modulálják a csatorna inaktiválódását (Hanck és Sheets, 2007; Bosmans és mtsai., 2008; Wang és mtsai., 2011). Így számos bizonyíték támasztja alá azt az elképzelést, hogy a DI-III hozzájárul a csatorna aktiválásához, a DIV S4 pedig az inaktiváláshoz. Nem ismert azonban, hogy a DIV S4 aktiváció önmagában elegendő-e az inaktiváció elindításához, és hogy ez az egyetlen kiváltó ok felelős-e azért, hogy az inaktiváció nyitott és zárt csatornákból is végbemehessen.

A kérdés közvetlen megoldására Capes és munkatársai (2013) töltéssemlegesítési stratégiát alkalmaztak, amelynek során az első három S4 töltést, amelyek a töltésmozgás nagy részét hordozzák (Sheets és mtsai., 1999), glutaminná (Q) mutálták, ami töltéssemleges (CN) feszültségérzékelőket eredményezett. Amellett, hogy rontják az S4 feszültségérzékenységet és mozgást, az ilyen CN VSD-k valószínűleg aktív konformációban vannak, amelyet általában csak pozitív potenciáloknál látogatnak (Bao és mtsai., 1999; Gagnon és Bezanilla, 2009; Capes és mtsai., 2012). Jelen esetben ezeket a mutációkat egyenként végeztük el a vázizom nátriumcsatornák mind a négy S4 szegmensében, és az így kapott csatornákat elektrofiziológiai vizsgálatnak vetettük alá aktiválási és inaktiválási jellemzők szempontjából. Mind a négy CN nátriumcsatorna működőképes volt, és robusztus feszültségfüggő aktivációs kapuzással rendelkezett, ami első pillantásra meglepő, tekintve, hogy az S4 szegmenseket elektrosztatikusan kasztrálták. Ha azonban az S4 semlegesítése elősegíti az S4 szegmens mozgását az aktivált konformációba, akkor valójában eltávolítottuk az aktiválás energiahatárát, ami megmagyarázza a VSD-vel deaktivált csatornák “normális” vezetés-feszültség viszonyát. Az inaktiválást tekintve a DI-III CN-csatornák funkcionálisan ismét meglehetősen toleránsak voltak, míg a DIV CN-csatornák zárt, nyitott és inaktivált állapotokból megváltozott inaktiválási tulajdonságokkal rendelkeznek. Először is, a DIV CN-csatornák az SSI középpontjában nagymérvű hiperpolarizáló eltolódást mutattak, ami arra utal, hogy negatív potenciálokon “preinaktiváltak”, ami összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a DIV S4 aktiváció elegendő az SSI-hez, és hogy a mutáció “preaktiválja” a DIV S4 szegmenst. Másodszor, a DIV CN csatornák szintén gyorsított és közel azonnali belépést mutattak a gyorsan inaktivált állapotokba, amit két impulzusos protokollal határoztak meg az aktivációs késleltetések hozzájárulásának elkerülése érdekében (Aldrich és mtsai., 1983). Harmadszor, miután inaktiválódtak, a DIV CN-csatornák késve léptek ki a nemvezető állapotokból, és miután beindultak, az inaktivációból való felépülés jelentősen lelassult. Negyedszer, mindhárom kísérleti eredményt meg lehetett ismételni a nátriumcsatorna kapuzásának egy olyan modelljével, amely szerint az inaktiválást, akár nyitott, akár zárt állapotból, a DIV S4 mozgása indítja el, ami után egy inaktiváló részecske kötődhet egy gyengén feszültségfüggő lépésen keresztül. Annak ellenére a ráncfelvarrás ellenére, hogy a QQQ triplett mutáció funkcionálisan eltérően befolyásolhatja az egyes S4 szegmenseket, az adatok egyértelmű eredményt hoztak, és a korábbi munkákkal együtt alátámasztják azt az elképzelést, hogy bár mind a négy feszültségérzékelő aktiválódik a csatorna megnyitásakor, a DIV S4 aktiváció önmagában elegendő mind a gyors, mind az SSI beindításához, amint azt az 1. ábra mutatja. Az egyszerűség kedvéért a DI-DIII VDS-ek sztochasztikus aktiválódását egyetlen lépésként kombináltuk, amely a csatorna megnyitásával végződik, amint az a jobb oldali pályán látható. A DIV VSD ezt követő aktiválása további póruskonformációkat eredményez (Goldschen-Ohm et al., 2013), és végül a gyors inaktiválás aktiválását, jobbra lent. A bal oldalon ábrázolt SSI-vel kapcsolatos spekulatív domén-hozzájárulások a legendában vannak leírva, és egy sor elektromosan csendes konformáción keresztül áramlanak (Horn et al., 1981). A nyitott vagy zárt állapotokból történő inaktiválás egy közös nem vezető konformációt hoz létre? Az egyik nem tesztelt, de meggyőző lehetőség, hogy a DIV S4 aktiválása elősegíti az inaktiválást megengedő póruskonformációt a csatorna olyan régióinak kötődése révén, mint például az IFM maradékokból álló DIII-IV linker triplett, amelyről kimutatták, hogy mutáció esetén megszakítja az inaktiválást (West et al., 1992). Zárt állapotú inaktiválás esetén a DIV S4 aktiváció és az azt követő konformációk elektromosan csendesek lennének, de még mindig hasonló inaktivált konformációval rendelkezhetnek, mint a gyorsan inaktivált csatornák. Az is lehetséges azonban, hogy a feszültségkapcsolt káliumcsatornákhoz hasonlóan a különböző típusú inaktiváláshoz különböző pórusrégiókat használnak (Choi és mtsai., 1991). Bár az adatok összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a DIV S4 egyetlen molekuláris kapcsolót képvisel a zárt és nyitott állapotú inaktiváláshoz, kevés molekuláris részlet áll rendelkezésre a DIV S4 mozgása és az inaktiválás kialakulása között kialakuló átmeneti komplexekről, vagy a feltételezett pórusrégiók helyéről (helyeiről), amelyek receptorként szolgálhatnak egy inaktiváló részecske számára. Valójában, tekintettel a nátriumcsatorna inaktivációval kapcsolatos számos mechanisztikai ismeretlenre, Capes és munkatársai (2013) tanulmánya – a DIV S4 aktivációhoz hasonlóan – csak a történet kezdete.