Bevezetés

Az amyotrófiás laterálszklerózis (ALS) progresszív és szinte mindig pusztító neurodegeneratív betegség. A motoros neuronbetegségek (MND-k) néven ismert rendellenességek heterogén csoportjába tartozik. A felnőttek leggyakoribb MND-je az ALS. E halálos kimenetelű rendellenesség prototipikus formája egyszerre érinti mind a felső motoros neuronokat (UMN), mind az alsó motoros neuronokat (LMN), amely a neuratengely egyik régiójából halad át a többi régióba, és a végső halál, jellemzően a légzőszervek érintettsége miatt következik be.1

Az európai eredetű populációkban az ALS a férfiaknál gyakoribb, mint a nőknél (1,2-1,5:1).2 Másrészt a legtöbb tanulmány azt mutatja, hogy a bulbáris kezdetű ALS női túlsúlyt mutat.3,4 Más neurodegeneratív betegségekkel ellentétben az ALS kialakulásának kockázata 50 és 75 éves kor között tetőzik, majd ezt követően csökken.2,5 Ez a jellemző arra utal, hogy az öregedés nem az ALS egyetlen kockázati tényezője. A sporadikus ALS előfordulási gyakorisága a jelentések szerint 2,16/100000 népességév között van (átlagosan 1,89/100000/év), és az előfordulási gyakoriság Európa-szerte egységes. Becslések szerint az ALS általános kockázata a nők esetében 1:400, a férfiak esetében 1:350 az élettartamra vonatkozóan. Az előfordulási gyakoriság 80 éves kor után gyorsan csökken2. A Neurológiai Világszövetség MND-kkel foglalkozó kutatócsoportja 1994-ben kidolgozta az “El Escorial” diagnosztikai kritériumokat6 , amelyeket 2000-ben felülvizsgáltak (Airlie House-kritériumok)7 , hogy segítsék az ALS-betegek diagnosztizálását és osztályozását, különösen a kutatási vizsgálatokhoz (1. és 22. táblázat).

A betegség korai szakaszában a betegek valószínűleg profitálnak a kezelésből, de ezek a kritériumok alacsony érzékenységűek lehetnek a biztos diagnózis felállításához. E korlátok miatt a kritériumokat módosították, hogy segítsék a korai diagnózist és optimalizálják a diagnosztikai bizonyosság szintjét.8-11

Nagyon fontos a kezelhető mimikumok kizárása. Az ALS téves diagnózisa számos széleskörű következménnyel jár a beteg és a neurológus számára. Bizonyos ALS mimikai szindrómák esetében léteznek potenciálisan gyógyító kezelések, de e terápiák megkezdésének késedelme kedvezőtlen hatással lehet a kimenetelre.

Az ALS mimikai szindróma kifejezést olyan állapotok heterogén csoportjának leírására használják, amelyek megjelenése és klinikai jellemzői kezdetben hasonlíthatnak az ALS-hez.

Ez különbözik a bizonytalan jelentőségű laboratóriumi eltérésekkel járó ALS-től, amely az ALS egy olyan alcsoportja, amely egy meghatározott laboratóriumi eltéréssel együtt fordul elő, amelynek kétséges a jelentősége az ALS patogenezisében.11

Tudomásunk szerint kevés publikált tanulmány született az ALS mimikai szindrómákról.12,13 Populációs alapú vizsgálatok kimutatták, hogy az ALS diagnózisú betegek közel 10%-ának volt más betegsége is.14

Mimikák

Az ALS (ALS mimikai szindrómák) differenciáldiagnózisának megközelítése történhet az anatómia, a tünetek vagy a klinikai megjelenés szempontjából. Itt az idegrendszer anatómiája alapján tárgyaljuk a mimikákat.

Agy

A felnőttkori poliglükozán test betegség (APBD) az UMN és LMN későn kezdődő, lassan progrediáló betegsége, hasonlóan az ALS-hez, de más neurológiai tünetekkel jár, mint például kognitív hanyatlás, distalis érzékszervi veszteség, valamint a hólyag- és bélműködés zavara. Az agy mágneses rezonanciás képalkotása a T2-súlyozott képeken diffúz fehérállományi jelnövekedést mutathat. A diagnózist a perifériás idegekből, agykéregből, gerincvelőből vagy bőrből vett mintákban talált jellegzetes kóros elváltozásokkal lehet megerősíteni. Az axonokban és az ideghüvelysejtekben nem membránhoz kötött periodikus savas-Schiff pozitív citoplazmatikus poliglükozán testek találhatók.

A glikogén-elágazó enzim (GBE) gén mutációi okozzák ezt a rendellenességet az askenázi zsidó betegeknél, de az APBD számos különböző populációban előfordul, és jelentős molekuláris heterogenitást figyeltek meg, az egyébként tipikus esetekben az enzimaktivitás hiánya ellenére a GBE mutációk hiányoznak.15,16

Agytörzs és gerincvelő

Az adrenomyeloneuropathia spasztikus paraparézissel, areflexiával, sphincter-zavarral és érzékszervi veszteséggel jelentkezik. Ez egy peroxiszomális rendellenesség, amelyet a nagyon hosszú láncú zsírsavak béta-oxidációjának hibája okoz, és az élet harmadik vagy negyedik évtizedében jelentkezik. A nagyon hosszú láncú zsírsavak megnövekedett plazmaszintje felállítja a diagnózist.17

Sclerosis multiplexben mind az UMN, mind az LMN érintettségét láthatjuk a gyökérkilépési zónák plakkképződésének környezetében, központi idegrendszeri (CNS) elváltozásokkal kombinálva. A foramen magnum és a medulla szintjén lévő elváltozások, mint például infarktus, syrinx, demielináció és daganat, a bulbarisan kezdődő ALS-re utalhatnak, ezért a neuroimaging elengedhetetlen lehet az ALS gyanús eseteinek értékelésében.

A sziringomyelia atrófiával és gyengeséggel jelentkezhet, de jellemzően a disszociált érzékszervi veszteség jellegzetes mintázata fordul elő, és a betegség sokkal lassabban halad előre, általában fiatalabb betegnél, mint az ALS. Egy másik szempont a B12-vitamin-hiány, de a markáns szenzoros leletek általában megkülönböztetik az ALS-től.

A betegeknél azonban esetenként előfordulhat, hogy nincsenek szenzoros leletek, ezért bölcs dolog rutinszerűen megmérni a B12-vitamin-szintet, hogy kizárjuk ezt a kezelhető állapotot.

Allgroveor “Four-A” szindróma, egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amely nevét az achalasia, az alacrima, a mellékveseelégtelenség és az amyotrófia kombinációjáról kapta.

Az élet első évtizedétől kezdve dysphagiával és mellékvese-elégtelenséggel, a későbbi életkorban pedig a neurológiai problémák széles skálájával jelentkezhet.

Egy sajátos, ALS-hez hasonló fenotípust írtak le ebben a betegségben, beleértve a piramidális jellegzetességeket és az LMN érintettségét.18

A felső végtagok amyotrófiája, amely a kezek ulnaris oldalán dominál, hasonlít az ALS-hez, és a bulbáris jelek és tünetek (nyelvsorvadás és fasciculatio stb.) a bulbáris ALS téves diagnózisához vezettek.19

A nyaki gerincben lévő UMN és LMN struktúrák közelsége miatt a degeneratív myeloradiculopathia fontos diagnosztikai kihívás az ALS-gyanús esetekben.

Másrészt a nyaki spondilózis véletlen lelete igen gyakori ALS-betegeknél.20 Az olyan tünetek, mint az érzelmi labilitás és a koponya régió kóros tünetei segítik a nyaki patológia ALS-től való megkülönböztetését. Továbbá, az ALS-szel ellentétben a nyaki spondilózis nem valószínű, hogy LMN-jeleket okozna a kézizmokban vagy kiterjedt fasciculációkat.21

Különösen a fasciculációk jelenléte a bulbáris és lumbosacralis területeken ellentétes lenne a nyaki patológia diagnózisával.

A nyaki spondilotikus myelopathiában szenvedő betegeknél nem ritkák a tiszta motoros manifesztációk és a sphincterikus diszfunkció nélkül, ami hasonló lehet az ALS klinikai manifesztációihoz, olyan kifejezésekkel, mint disszociált motoros veszteség vagy nyaki spondilotikus amyotrófia.

A szindróma patogenezise lehet a ventrális gyökér szelektív károsodása a posterolaterális osteophyták által okozott kompresszió miatt; másrészt az elülső szarvsejtek vaszkuláris elégtelenségét okozhatja a gerincvelő dinamikus kompressziója. Ezt az állapotot szegmentális izomsorvadás és neurogén elektromiográfiás (EMG) elváltozások jellemzik, amelyek több szegmentálisak lehetnek, de nem olyan diffúzak, mint az ALS-ben tapasztaltak.21 Így a végtagon jelentkező fokális LMN-jelek okaként a kompressziós radiculopathiát kell figyelembe vennünk. Továbbá a polyradiculopathiák egyéb okai, mint a neuplazmák (limfóma vagy leukémia), a sugárzás és a fertőzések (vírusos és spirochetális) utánozhatják az ALS-t.

A lassan kialakuló spasztikus paraparézis differenciáldiagnózisában figyelembe kell vennünk az örökletes spasztikus paraparézist. Ezt a betegséget azonban megkülönbözteti a családi anamnézis a nagyon lassú progresszióval, a sphinctericus zavarral, valamint a LMN, a bulbáris és a légzőszervek érintettségének hiányával együtt21.

Anterior Horn Cell

Kennedy-kór, az agytörzsi és gerincvelői LMN-ek X-kapcsolt rendellenessége, és klasszikusan a harmadik vagy negyedik évtizedben jelentkezik férfiaknál a bulbáris, arc- és végtagövi izmok sorvadásával és gyengeségével; remegés; perioralis fasciculációk; enyhe kognitív károsodás; érzékelési zavarok; és az endokrin diszfunkció jelei, mint például diabetes mellitus, gynecomastia és heresorvadás.22,23

A fent említett jellemzők mellett a mérsékelten emelkedett kreatin-kináz (CK) és az alacsony amplitúdójú szenzoros idegi akciós potenciál (SNAP) segíthet az ALS-től való megkülönböztetésben. A diagnózis megerősítésére az androgénreceptor-gén CAG-ismétlődési expanziójának kimutatására irányuló genetikai vizsgálat ajánlott.

A hexoszaminidáz A (Hex-A) egy lizoszomális enzim, amely hozzájárul a GM2 gangliozid lebontásához. A GM2 felhalmozódása az idegsejtek degenerációjához vezet, és neurológiai rendellenességek széles spektrumát eredményezi. Teljes hiánya egy halálos kimenetelű gyermekkori rendellenességet, a Tay-Sachs-kórt eredményezi. Az enzimaktivitás részleges hiánya számos felnőttkori neurológiai rendellenességet okoz, amelyeket az UMN és LMN kombinált érintettsége, kisagyi és extrapiramidális diszfunkció, valamint pszichózis vagy demencia jellemez.23 Gyakran említik az ALS differenciáldiagnózisában, különösen az atipikus esetekben. Ebben a rendellenességben az EDX-vizsgálatok feltűnő komplex repetitív kisüléseket mutathatnak a tű-EMG-n és kóros SNAP-okat.

A fenignus monomelikus amyotrófia egy másik differenciáldiagnózis, amely különösen a monomelikus kezdetű ALS-t utánozza. Jellemzően egy végtag vagy annak egy részének fokális atrófiájaként és gyengeségeként jelentkezik, szenzoros diszfunkció nélkül, túlnyomórészt fiatal férfiak második és harmadik évtizedében. A fasciculációk szembetűnőek, és a reflexek csökkentek vagy normálisak lehetnek. A betegség néhány évig tarthat, és végül stabilizálódhat. A tű-EMG viszonylag ritka fibrillációs potenciálokat mutathat (ellentétben az ALS-szel) az érintett izmokban, valamint neurogén motoros egység akciós potenciálokat (MUAP) mind a klinikailag érintett, mind az érintetlen végtagokban.

A limfóma szubakut módon jelentkezhet LMN manifesztációkkal, jellemzően az alsó végtagokban. Ritkán a limfóma az ALS-hez hasonlóan UMN- és LMN-jelek kombinációjával is jelentkezhet. A limfómán kívül a Waldenström-makroglobulinémia és a myeloma is jelen lehet MND-vel.

A paraneoplasztikus encephalomyelitis az ALS-hez hasonlóan csak motoros neuronzavarral jelentkezhet, és később szenzoros és autonóm tünetek és ataxia jelentkeznek. Asszociált neuronellenes antitestek, kimutathatók. Az anti-amphiphysin megjelenése általában PLS-szerű, de a valódi PLS-től eltérően gyorsan romlik. Az anti-Ma asszociált rendellenesség változó, de lehet olyan, mint a progresszív izomsorvadás.24 Az ALS és a szolid malignitás kapcsolata meglehetősen tisztázatlan.

A retroperitoneális terület vagy a gerinc régió felé irányuló sugárzás okozhat tiszta LMN-szindrómát a lumbosacralis szegmensben, ami LMN kezdetű ALS-t szimulál. Ez sok évvel a besugárzás után is megjelenhet. A myokymás kisülések és a nem oldódó vezetési blokkok megkülönböztető elektrodiagnosztikai (EDX) jellemzők.25

A post-polio szindrómában a fokális izomgyengeség és izomsorvadás lassan, hosszú évek alatt más régiókra is átterjed, és az ALS-szel ellentétben általában nem okoz halált. Ráadásul nem érinti az UMN-eket.26

Perifériás neuropátiák

A vezetési blokkal járó multifokális motoros neuropátia az ALS másik mimikája. Fokális motoros gyengeség kialakulásával jelentkezik, általában a distalis felső végtagban, amelyet gyakran fasciculációk és görcsök kísérnek. A férfiak túlsúlya (3:1), fiatalabb életkorban kezdődik (átlagosan 40 év), 70 évesnél idősebb esetekről nem számoltak be.

Lassan progrediál, általában hónapok vagy akár évek alatt. A diagnózis felállításához fontos támpont, hogy a betegség késői stádiumáig az izomsorvadás a nagyon jelentős gyengeség ellenére sem jelentkezik. A fenti diagnosztikai támpontok mellett az anti-GM1 antitest és az idegvezetési vizsgálaton észlelt vezetési blokk differenciálhatja ezt a betegséget.

Neuromuszkuláris transzmissziós (NMT) rendellenességek

A leggyakoribb NMT-rendellenesség izolált vagy közel izolált bulbáris diszfunkcióval összefüggésben a myasthenia gravis (MG). Az MG-t esetenként tévesen MND-ként diagnosztizálják, és viz. Az izomfáradtság, bár az MG jellegzetes vonásának tekinthető, más neuromuszkuláris rendellenességben szenvedő betegeknél is előfordul, beleértve az MND-t is. Az EDX-vizsgálat nem biztos, hogy diagnosztizálja az MND-t bulbáris kezdetű betegségben, de segíthet az elsődleges NMT-rendellenességek, például az MG kizárásában. Az MG kezelésére használt kolinészteráz-gátlók átmeneti tünetmentességet biztosíthatnak az MND-ben.26

Az izomzavarok

Az oculopharyngealis izomdisztrófia szimulálhatja a bulbáris kezdetű ALS-t, de az ALS-szel ellentétben általában a szemhéj és az extraokuláris izmokat érinti. Azokban a ritka esetekben, amelyek bulbáris manifesztációval és finom extraocularis érintettséggel vagy anélkül jelentkeznek, izombiopsziára lehet szükség az MND-től való megkülönböztetéshez.

Egy másik vonzó rendellenesség az izolált nyaknyújtó myopathia, amely idősebb, leesett fejű személyeknél jelentkezik, és az MND-hez hasonlóan a nyaki paraspinalis izmok aktív denervációjának jeleivel jár, de a gyengeség nem terjed át más régiókra.

A disztális izmok érintettsége, a fájdalommentes aszimmetrikus gyengeség és a nyelési nehézség miatt az inklúziós test myositis (IBM) ALS-t utánozhat. A fasciculációk és az UMN-jelek azonban nyilvánvalóan hiányoznak. A szérum CK emelkedése a denerváció ésszerű titereit meghaladóan (> 1000 IU/L) laboratóriumi nyom lehet, bár lehet normális is. A fenotípusos hasonlóságok mellett az EMG neurogén MUAP-okat mutathat fibrillációs potenciálokkal, ahogyan az ALS-ben látható.

Ezért lehet, hogy izombiopsziát kell végezni az IBM megerősítéséhez a peremes vakuolumok és intranukleáris zárványok jelenléte alapján.

Szisztémás betegség

A pajzsmirigy túlműködés tévesen ALS-ként diagnosztizálható. A corticospinalis traktus tüneteivel (hyperreflexia), fasciculációkkal, súlyvesztéssel és gyengeséggel jelentkezik. Általában azonban további szisztémás tünetek is jelentkeznek, mint például hőintolerancia, szorongás, remegés, tachycardia és álmatlanság. Az ALS-betegek szűrővizsgálatába célszerű pajzsmirigyfunkciós vizsgálatot is bevonni (3. táblázat). A gyengeség hyperparathyreosisban is megjelenhet, és utánozhatja az LMN kezdetű ALS-t. A humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés klinikailag szintén utánozhatja az ALS-t. A neurológiai tünetekkel rendelkező HIV-pozitív betegek 1700 esetének retrospektív áttekintése hat olyan esetet dokumentált, amelyek ALS-szerű szindrómaként jelentkeztek.27

Az antiretrovirális terápia minden esetben előnyös volt a betegség stabilizálása vagy gyógyítása szempontjából. Összességében a betegek fiatalabbak voltak, mint a tipikus ALS-betegek, az UMN és LMN érintettségének jelei és tünetei alapján, és a kezdet jellemzően monomelikus mintázatú volt, amelyet hetek alatt gyors terjedés követett más régiókra.

A benignus fasciculusok általában 30 éves kor alatt jelentkeznek, és hónapok vagy évek alatt visszaeső-remittáló lefolyásúak. Egyéb neurológiai eltérésekkel nem jár. Sokféle rendellenességben fordulnak elő, és gyakoriak a normál populációban.

Az MND-vel járó fasiculációk jellemzően tünetmentesek, és nem ismerik fel, amíg az orvos fel nem fedezi őket. Ezek diffúzak és ritkán a bemutatkozó tünet. Ez ellentétben áll a jóindulatú fasciculációkkal.

A gyengeség nélküli izomfasciculációt jóindulatú jelenségnek kell tekinteni, bár a jóindulatú jelleg megerősítéséhez szükség lehet (néha 6 hónapos vagy hosszabb) követésre.

A tű-EMG-nek vannak olyan megkülönböztető jellemzői, amelyek megkülönböztethetik a jóindulatú és az MND-hez társuló fasciculációkat.

Az utóbbiak általában összetett hullámformával rendelkeznek (neurogén MUAP), az ízületi elmozdulás kiválthatja őket, és az elülső szarvsejtek széles körű zavarának egyéb EDX jellemzőivel társulnak.28-36