Minden élőlény élete korlátozott. Az öregedés egy többé-kevésbé elhúzódó szakasza után minden élőlény meghal. Ezt az elkerülhetetlen sorsot mindannyian “biológiailag” normálisnak fogadjuk el, de ez a fatalista hozzáállás nagyrészt a mesterséges tárgyakkal kapcsolatos tapasztalatainkból ered. Ezek használatuk során természetes kopásnak vannak kitéve, végül eltörnek és használhatatlanná válnak – biológiai értelemben “halottak”. A műszaki tárgyak kopása és funkcióvesztése, valamint az élő szervezet öregedése és halála azonban alapvetően különböző folyamatok. A mesterséges tárgyak “statikus” zárt rendszerek. Általában ugyanabból az alapanyagból állnak, amely az idő múlásával “öregszik”. “Öregedésük” a termodinamika törvényeit követi. És még ha ki is tudjuk cserélni a hibás alkatrészeket, mint például egy elromlott autóban, a tárgy mint egész lassan elhasználódik, amíg el nem törik. Bár ugyanez a törvény érvényes egy élő szervezetre is, az öregedés és a halál nem ugyanúgy kérlelhetetlen. A szervezet egy nyitott, dinamikus rendszer, amelyen keresztül az anyag folyamatosan áramlik. A régi anyag pusztulása és az új anyag képződése állandó dinamikus egyensúlyban van. Egy ember körülbelül hét év alatt nagyjából 90%-ban lecseréli azt az anyagot, amelyből felépül. Ez a folyamatos anyagcsere egy forráshoz hasonlítható, amely többé-kevésbé megőrzi formáját és működését, de amelyben a vízmolekulák mindig mások.

Az öregedést és a halált ezért nem kell elkerülhetetlennek tekinteni, különösen mivel a biológiai rendszerek számos mechanizmussal rendelkeznek a károsodások javítására és a hibás sejtek pótlására. Elvileg nem szükséges, hogy egy élő szervezet öregedjen és meghaljon, amíg megőrzi a javítás és megújulás képességét. Mindazonáltal az öregedés és az azt követő halál az élet alapvető jellemzője, mivel a természetnek rendszeresen le kell cserélnie a meglévő szervezeteket újakra. A mutációk vagy rekombináció következtében a genetikai anyagukban bekövetkező eltérések miatt ezek az új egyedek különböző tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket életük során a meglévő környezeti feltételekhez való jobb alkalmazkodás szempontjából tesztelnek. A halhatatlanság megzavarná ezt a mutációs és alkalmazkodási rendszert, mivel az attól függ, hogy van-e hely az új és továbbfejlesztett életformák számára. A halál tehát alapvető előfeltétele a változó környezeti feltételekhez sikeresen alkalmazkodni képes új fajok súrlódásmentes és gyors fejlődésének. Ez egy evolúciós elv.

A szervezet halála tehát nem csak olyan ökológiai tényezőkre van bízva, mint a betegség, a baleset vagy a ragadozás. A meglévő szervezetek új változatokkal való kicserélődésének biztosítása érdekében a halál a fejlődés első pillanatától kezdve velejáró tulajdonság. Az élettartam és a halál nyilvánvalóan programozott, ez a genetikailag programozott öregedésnek nevezett hipotézis. Ez az elmélet nem különösebben vitatott a tudósok körében, még ha gyakran használnak is kopási érveket.

A programelmélet nem feltétlenül a testfunkciók lassú elvesztésével magyarázza az öregedést – valójában sok olyan szervezet van, amely fiziológiai képességeinek csúcsán hal meg. A növényfajok széles köre például röviddel a virágzás után elpusztul, és több ezer olyan állatfaj van, köztük rovarok, férgek és halak, amelyeknél a halál közvetlenül a szaporodás után, sőt nem sokkal a sikeres párzás után következik be. Az egyik legdrámaibb példa erre az Argiope pók hímje, amely röviddel a kopuláció után a szívverés programozott leállásával meghal, majd a nőstény felfalja. A programelméletet támasztják alá továbbá a Drosophila és a rágcsálók mutáns változatai, amelyek hosszú életű utódokat hoznak létre (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), valamint az olyan emberi genetikai hibák, mint a Werner-szindróma és a progéria (gyorsított öregedés) más formái. Az apoptózis – a sejtek programozott és belsőleg kiváltott halála – a normális növekedés és fejlődés jellegzetes és feltétlenül szükséges jelenségeként is ismert (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Ezek a példák egyértelműen azt mutatják, hogy a halál sok, ha nem minden élő szervezetben programozott jellegű.

A programozási tézist tovább erősítik azok a megfigyelések, hogy minden szervezetnek van egy fiziológiai élettartama, amely nagyon jellemző a fajára (Prinzinger, 1996). A különböző fajok között nagy eltérések vannak az élettartamban, de egy fajon belül a potenciális élettartam viszonylag állandó. Az emberi élet maximális időtartama például az évezredek során alig változott. Bár a jobb orvosi ellátásnak és táplálkozásnak köszönhetően egyre több ember ér el magas kort, a legtöbb emberre jellemző felső határ továbbra is a Bibliában említett nyolcvan (80) év. A német nők 2002-ben átlagosan 82,0 évet éltek (1881-ben 38,5 évet), a férfiak pedig 75,5 évet (1881-ben 35,6 évet; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). A férfiak és nők élettartamának különbsége szintén általános jellemzője minden kultúrának.

A várható átlagos élettartam drámai növekedése 1881 és 2002 között nem a potenciális élettartam, hanem az ökológiai élettartam növekedésének köszönhető, amely magában foglalja a betegségek, balesetek, éhezés, ragadozóknak való bedőlés stb. okozta halálozást. Ez az az átlagos elérhető életkor, amelyet egy populáció tagja normális ökológiai körülmények között elérhet. A potenciális vagy fiziológiai élettartam azonban kizárja ezeket az okokat, és azt a maximális életkort jellemzi, amelyet egy szervezet elérhet, mielőtt a “természetes” tényezők véget vetnének az életének. Más szóval, a fiziológiai – de nem az ökológiai – élettartam tipikus határai genetikailag rögzítettek az emberekben a két nem esetében. Ez érvényes az emberre szinte minden kultúrában és minden fajra, de az állatokra is, amennyire tudjuk. Ráadásul, mint alább látható, a fiziológiai élettartam – sőt a különböző életszakaszok, mint az embriogenitás, a fiatalkori szakasz és a felnőttkor – minden szervezetben erősen korrelál a testtömeggel (Prinzinger, 1990).

Elkerülhetetlen tehát az élettartamot meghatározó alapvető genetikai ok keresése. Az egyik nyilvánvaló jelölt a testtömeg, amely a méret és a funkció között allometrikus és genetikailag meghatározott összefüggést mutat (Calder, 1984; Peters, 1983); a legismertebb összefüggés az, hogy a nagyobb testméret erősen korrelál a megnövekedett élettartammal (1A. ábra). A legtöbb állatnál a napokban vagy években mért kronológiai élettartam (A) erős korrelációt mutat a testtömeggel (M) az általános egyenlet szerint:

Sémakép az (A) élettartam, (B) az anyagcsereráta és (C) a teljes élettartam alatti energiafelhasználás allometriájáról (log-log skála).

1

Ez azt jelenti, hogy a legtöbb állat fizikai vagy kronológiai élettartama következetesen a testtömeg negyedik gyökével változik. Csak az a együttható mutat jelentős különbséget a taxonok között, míg az exponens csaknem állandó (teljes tartomány, 0,23-0,27). Ez a korreláció nemcsak a felnőttekre, hanem más életszakaszokra is érvényes; például az embriogenitás, az ontogenitás és a felnőttkori szakasz kronológiai időtartama azonos tömegkorrelációt mutat a madaraknál (2. ábra; Prinzinger, 1979, 1990). Azt is megállapítjuk, hogy számos más biológiai időre is közel azonos exponens érvényes (3. ábra). Egyértelműnek tűnik, hogy ennek az allometriának igen nagy jelentősége van a fiziológiai élettartam szempontjából.

A madarak három életszakaszának időtartama különböző időegységekben kifejezve.

Példák a különböző élettani idők allometriájára (log-log skála) madaraknál és emlősöknél. Mindegyik olyan tömegfüggést mutat, amely megközelítőleg M+0,25-tel arányos (a görbék meredeksége azonos). A zárójelben lévő számok ezen ciklusok elméleti maximális számát jelentik egy élet alatt (az 1. ábra számítási eljárása alapján; Prinzinger, 1996).

Ha az élettartam genetikailag meghatározott, logikus feltételezni egy belső óra létezését, amely valamilyen módon méri az időt és irányítja az öregedési folyamatot. Ha nincsenek ökológiai hatások, akkor ez az óra végül egy rögzített program utolsó lépéseként határozza meg a halált. Ez az utolsó lépés különböző folyamatok hosszú egymásutánjából is állhat – az öregedés önmagában. Magának az órának képesnek kell lennie arra, hogy a fiziológiai és nem a kronológiai életkort ellenőrizze, amelynek természetesen az élettartam elsődleges meghatározójának kellene lennie.

A kérdés tehát az, hogy mi készteti ezt az órát “ketyegésre”. Számos elmélet létezik arra vonatkozóan, hogy mi irányítja az öregedési folyamatokat (1. táblázat), de ezek egyike sem tudja könnyen meghatározni, hogy a jelenség maga az óra, vagy egy mellékmechanizmus, amelyet az óra irányít. Ez utóbbi a különböző élőlényekben egészen eltérő lehet, míg magának az órának minden élőlénynél meglehetősen hasonló szerkezetűnek kell lennie.

Ez a biológiai óra továbbá sejtszinten kell, hogy működjön. Ez az alapja a terület egyik eddig legismertebb elméletének is, amely azt tételezi fel, hogy a sejtek rendelkeznek egy rögzített maximális mitotikus képességgel, az úgynevezett Hayflick-határral (Hayflick, 1980), amely minden fajra jellemző. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy az emberekben az in vitro sejtosztódások száma fordítottan változik az életkorral: minél idősebb az egyén, annál kevesebb sejtosztódás érhető el a sejtek elöregedése és elhalása előtt. Véleményünk szerint a sejtóra tehát a biológiai időt a mitotikus sejtosztódások számában mérné. Az 1. táblázatban felsorolt mechanizmusok csupán olyan tényezők lennének, amelyek végül az egyén halálát okozzák. Mindazonáltal számos olyan kérdés van, amelyet ezzel az elmélettel nem lehet megmagyarázni – például a protozoonok öregedését, vagy a különböző taxonok közötti nagy különbségeket a maximális mitotikus osztódások számában. Ráadásul csak néhány fajt vizsgáltak meg annak megállapítására, hogy a sejtjeikben megjelenik-e a Hayflick-határ.

Azzal a kérdéssel kapcsolatban, hogy hogyan öregednek az egysejtűek, úgy vélték, hogy az egysejtűek potenciálisan halhatatlanok – vagyis korlátlan sejtosztódási kapacitással kell rendelkezniük ahhoz, hogy ilyen sokáig fennmaradjanak. A legújabb vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy az osztódások nem mindig egyenlőek, így a keletkező leánysejtek az öregedés tüneteit mutathatják, sőt akár “természetes” halálon is áteshetnek. Történetesen ez a baktériumokra is érvényes (Ackermann et al, 2003).

Saját munkáink (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996), valamint Rubner (1908) és Pearl (1928) elképzelései alapján egy másik elméletet állítottunk fel arról, hogy a sejtóra hogyan méri az időt, hogy az öregedést szabályozza. Ma már nagy mennyiségű adat áll rendelkezésünkre az ember, az emlősök és különösen a madarak energiaanyagcseréjéről. Az élettartamhoz hasonlóan az energiaforgalomnak is van egy rögzített matematikai kapcsolata a teljes testtömeggel a különböző szervezetek esetében. Ez is egy exponenciális összefüggés, és elvileg minden fajra és a fejlődés minden szakaszára azonos (1B. ábra). Az élőlények tömegspecifikus energiaanyagcseréje (S) a testtömeggel (M) a következő egyenlet szerint korrelál:

2

melyben S a testtömeg negyedik gyökével (M-0,25) változik. Az élettartammal ellentétben ez az összefüggés fordított: minél nagyobb a szervezet, annál kisebb az anyagcseréje. Ez az összefüggés alapvető élettani tény, több ezer fajon tesztelték, és mint az egyenletben , az exponens 0,23-0,27 között mozog. Ahogyan az idő allometriája esetében is megállapítást nyert, ez nemcsak a felnőttkorra, hanem a madarak embrionális és fiatalkori szakaszára is érvényes. A b együtthatóban csak csekély különbség van a taxonok között, ahogyan azt az élettartamra vonatkozó tömegösszefüggésnél is tapasztaltuk.

A következő kérdés az, hogy mennyi energiát fogyaszt egy szervezet a teljes élettartama alatt? Az és egyenletek segítségével kiszámíthatjuk a teljes tömegspecifikus anyagcserét TM (J/g) az élettartam alatt, mint A és az energiatermelés S szorzatát:

3

ahol a TM független a testtömegtől és állandó minden szervezetre, függetlenül a fizikai élettartamtól (1C ábra), mivel a és b állandó az egyes taxonoknál. Más szóval, a fiziológiai élettartamot az energiaanyagcsere grammonkénti egységében fejezik ki, és egy állati taxonon belül szinte azonos (Rahn, 1989). Elérünk egy rögzített fiziológiai életkort, mivel a szervezet nagyjából állandó energiamennyiséget dolgoz fel, amíg a belső óra be nem indítja a halált. Természetesen a különböző méretű és evolúciós szinten lévő fajok között nagy különbségeket találhatunk az élettartamban.

Ezek a megállapítások több mint száz fajból származó kiterjedt adatok alapján jól megalapozottak. Az anyagcsererátához hasonlóan ez az összefüggés nyilvánvalóan nemcsak a madarakra, hanem számos más szervezetre, köztük az emberre is érvényes. Néhány konkrét példa, a fent említett általánosabb és ezért fontosabb megfontolások mellett, szemléletesen illusztrálja ennek az elméletnek különböző aspektusait (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Ezek az összefüggések emlősökre, hüllőkre és más állatokra, sőt növényekre is megtalálhatók (Peters, 1983; Calder, 1984), valamint számos más élettani paraméterre is (3. ábra, oldalsáv és 2. táblázat). Ezekben és más csoportokban csak az a és b együtthatók különböznek. Ennek ellenére mindannyian megközelítőleg azonos időtartamú életszakaszokat mutatnak – és így közel azonos élettartammal rendelkeznek -, ha az életük időtartamát energiaegységekben mérjük.

Természetesen találhatunk olyan példákat és érveket, amelyek ellentmondanak ennek az elméletnek (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), de egyetlen elmélet sem kivétel nélküli. Ezzel szemben egy olyan elméletet, amely minden élő szervezetre vonatkozóan ilyen nagyfokú egyetemességgel rendelkezik, nem lehet sem bizonyítani, sem cáfolni olyan példákkal, amelyek nagyon kevés vagy egyetlen állatcsoporton alapulnak – beleértve az 1. táblázatban szereplő példákat is.

Mi a különleges ebben a maximális anyagcsere-kiterjedés elméletében? A szaporodás és az ingerlékenység mellett az anyagcsere a harmadik alapvető rendszerszintű jellemzője a szervezeteknek, és így magának az életnek is. A másik két tulajdonsággal ellentétben azonban az anyagcsere gyakorlatilag azonos minden olyan élőlény esetében, amely oxigénben él és oxigént lélegzik – beleértve számos baktériumot, egysejtű szervezetet, növényt és állatot -, mivel minden aerob szervezet azonos anyagcsere-utakat használ ugyanazokkal a köztitermékekkel és enzimekkel az anyag energiává alakításához. Elvileg tehát nincs különbség egy egysejtű szervezet és az ember, illetve egy madár és egy fa között. Egy ilyen általános rendszer ezért nagyon alkalmas lenne az élettartam időmérésére. És mivel minden anyagcsere-útvonal tartalmaz visszacsatolási elemeket, nem lenne túlságosan bonyolult elképzelni egy olyan fiziológiai mechanizmust, amely az időt a felhasznált energia alapján méri.

Gyakorlatilag minden élőlény energiát termel a mitokondriumokban, amelyek a táplálékot oxigénnel egyesítve oxidálják, hogy ATP-t hozzanak létre. Ezek a sejtszintű erőművek egykor valószínűleg önálló, baktériumokra emlékeztető organizmusok voltak, amelyek az evolúció során energiatermelőként “beépültek” a sejtekbe, és most szimbiózisban élnek a “gazdasejttel”. Önállóan osztódnak és saját örökítőanyaggal rendelkeznek. Bármilyen magasan fejlettek is lettek a sejtek az evolúció évmilliói során, maguk a mitokondriumok alig változtak. Függetlenül attól, hogy egy egyszerű egysejtű szervezetben vagy egy összetett emlősben termelnek-e energiát, szerkezetükben és általános működésükben is ősiek maradtak. És – ez különösen fontos – még ezek is csak korlátozott funkcionalitással és korlátozott élettartammal rendelkeznek. Függetlenül a gazdaszervezetüktől, amelynek élettartama fizikai egységekben mérve nyilvánvalóan jelentősen eltérhet, a mitokondriumok csak bizonyos mennyiségű energiát képesek előállítani, mielőtt megszűnnének működni. A mitokondriumok által termelni képes abszolút energiamennyiség tehát végső soron meghatározhatja a gazdaszervezet élettartamát. A mindenkor már megtermelt energia mennyisége emellett informatív lehet a múltbeli élettani fejlődési időkről (ráfordított erőfeszítésekről), mivel az egyes szintézisek mindig meghatározott mennyiségű energiát igényelnek, függetlenül a gazdaszervezet evolúciós állapotától. Az öregedésnek ezt a mitokondriális elméletét jelenleg világszerte számos tudós vizsgálja. Leggyakrabban a mitokondriális membrán szabad gyökök által okozott károsodásával kapcsolatban említik.

A maximális metabolikus terjedelem elméletének további pozitívuma, hogy jól hozzáférhető a kísérleti vizsgálat számára. Az energia-anyagcsere sebessége tehát egy filogenetikailag régi, egyszerű és általános paraméter lenne, amellyel a biológiai rendszerek a genetikailag meghatározott élettani idejüket mérik. Mindazonáltal meg kell ismételni: ez csak egy elmélet.