Abstract
Bár a hiperkalcémia a szarkoidózis ismert metabolikus szövődménye, ritkán jelentkezik. A hosszan fennálló hypercalcaemia és hypercalciuria nephrocalcinosist és krónikus veseelégtelenséget okozhat. Az akut veseelégtelenség, bár leírták, szintén ritkán fordul elő szarkoidózisos betegeknél. Két szarkoidózisos beteget írunk le, akiknél súlyos hypercalcaemia és romló vesefunkció jelentkezett. A mellékpajzsmirigyhormon-szinteket megfelelően szupprimálták. Ez a hypercalcaemia okának széleskörű kereséséhez vezetett. Végül mindkét esetben nyirokcsomó-biopsziát követően megállapították a szarkoidózis diagnózisát, a hiperkalcémia megszűnt, és a vesefunkció mindkét esetben javult prednizon adását követően.
1. Bevezetés
Bár a hiperkalcémia a szarkoidózis ismert metabolikus szövődménye, ritkán jelenik meg manifesztációként. A hypercalciuria a kalcium-anyagcsere leggyakoribb hibája, előfordulási gyakorisága 50-62% . Bár a szarkoidózisban szenvedő betegek 11%-ában hypercalcaemiáról és 10%-ában vesekövességről számoltak be , a klinikailag jelentős hypercalcaemia ritkább és általában tünetmentes, a betegek kevesebb mint 5%-ánál fordul elő. A tartósan fennálló, kezeletlen hypercalcaemia és hypercalciuria nephrocalcinosishoz, vesekövekhez és veseelégtelenséghez vezethet. Két szarkoidózisos esetről számolunk be, ahol a kezdeti megjelenés jelentősen emelkedett szérum kalciumszint és akut veseelégtelenség volt, ami diagnosztikai kihívást jelentett.
2. eset
Egy 56 éves kaukázusi férfi 3 hónapon belül háromszor került kórházba visszatérő hasi fájdalom miatt. Ezt intermittáló, görcsös fájdalomként írta le, amely az epigastriumban helyezkedett el, némi kisugárzással a bal alsó kvadránsba. Időszakos hányingert, hányást és vizes hasmenést is tapasztalt. A fájdalmat súlyosbította a hanyattfekvés, és javult, ha felegyenesedett. Tagadta, hogy láza, hidegrázás vagy bármilyen más társuló tünet lett volna. Túlzott szomjúságot és fokozott vizeletürítést is észlelt, de tagadta a dysuriát vagy hematuriát. Állandó hiperkalcémiát és veseelégtelenséget állapítottak meg nála (lásd 1. táblázat). Orvosi kartonjának áttekintése során kiderült, hogy az előző két hónap során kétszer is felvették a kórházba hasonló tünetekkel. Minden alkalommal hypercalcaemiát (szérumkalcium 13,3 és 13,5 mg/dl) és akut veseelégtelenséget (BUN 44 mg/dl és kreatinin 2,1 mg/dl) állapítottak meg nála. A szérum- és vizeletfehérje-elektroforézis negatív volt. Az 1,25-dihidroxi-vitamin D-szint 69 ng/ml volt (referenciatartomány 22-67 ng/ml), az egyidejűleg kapott PTH-szint 6,9 pg/ml volt (referenciatartomány 14-72 pg/ml). A kórtörténetében csak a nefrolithiasis volt jelentős. Nem szedett rendszeresen gyógyszereket. A fizikális vizsgálat 129/80 mmHg-os vérnyomást, 80/min-es pulzusszámot mutatott. Lázas volt, és nem tűnt akut distressznek. Kardiopulmonális vizsgálata nem volt feltűnő. A hasi vizsgálat enyhe érzékenységet mutatott az epigastrium területén és a bal alsó kvadránsban, őrzés vagy merevség jelei nélkül. A bélhangok aktívak voltak. Az akut hasi röntgensorozat nem mutatott akut folyamatot. A laboratóriumi vizsgálat normális vérképet és vizeletvizsgálatot mutatott. A szérum kalcium csúcsértéke 13,5 mg/dl volt (referenciatartomány 8-10 mg/dl), az ionizált kalcium értéke pedig emelkedett, 1,68 mmol/l (referenciatartomány 1,10-1,30 mmol/l). A szérum kreatininszint 3,4 mg/dl volt (0,5-1,4 mg/dl). Az 1,25-dihidroxi-vitamin D-szint emelkedett volt, és a parathormon (PTH) szintje megfelelően szupprimált (lásd az 1. táblázatot). A szérum angiotenzin konvertáló enzim szintje 98 egység/L volt emelkedett (referencia tartomány 8-52 egység/L). Intravénás folyadékhidratációval és hurokdiuretikummal kezelték, miközben keresték a hiperkalcémia etiológiáját, beleértve az okkult malignitás és a granulomatosus betegségek kiterjedt vizsgálatát. A mellkas röntgenfelvétel normális volt. A mellkas, a has és a medence CT-vizsgálatát elvégezték. A csontvizsgálat nem volt említésre méltó. A mellkas CT finom mediastinalis adenopathiát mutatott (1. ábra), és az ezt követő biopszia (2. a) és 2. b) ábra) megerősítette a szarkoidózis diagnózisát. Kortikoszteroidterápiát kezdtek, és a hypercalcaemia végül megszűnt, és a vesefunkció is javult (BUN 32, kreatinin 1,8 mg/dl).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Két különböző alkalommal mérve. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CT mellkas, amely mediastinalis lymphadenopathiát mutat.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Nyirokcsomó biopszia (kis teljesítmény). (b) Nyirokcsomó-biopszia (nagy teljesítményű).
3. eset
Egy 59 éves kaukázusi nőnél a rutin ambuláns laboratóriumi szűrés során véletlenül hypercalcaemiát és emelkedett vérnyomást észleltek. Azt állította, hogy jól érezte magát. Tagadta a fáradtságot, hányingert, étvágytalanságot, székrekedést, izomfájdalmat vagy érzékszervi változásokat. Nem panaszkodott poliuriára vagy polidipsziára. Azt állította azonban, hogy szokásból 32-44 uncia vizet ivott a nap folyamán. Az elmúlt hat hónapban akaratlanul 25 kilót fogyott. Távoli kórtörténetében 1960-ban nephrolithiasis és alkalmanként kétoldali csípőfájdalom szerepelt. Az orrán lévő bőrelváltozás eltávolításáról is beszámolt, amelyet “jóindulatúnak” minősítettek. Tagadta, hogy bármilyen vitamint vagy egyéb gyógynövény-kiegészítőt szedne. Családjában nem fordult elő endokrin rendellenesség. A kórtörténetében nem szerepelt dohányzás, alkoholfogyasztás vagy tiltott drogok használata. Nem szedett semmilyen gyógyszert. A fizikális vizsgálat emelkedett, 210/98 mmHg-os vérnyomást mutatott ki, amely kezelés hatására lényegében 146/86-ra csökkent. A szájhőmérséklet 99,4 F (37,4°C) volt; a pulzus szabályos ritmusú, 80 bpm-es volt. Éber volt, tájékozott, és nem tűnt akut szorultnak. Tüdejét normális légzési erőkifejtés mellett tisztán lehetett auskultálni. A bal szegycsonti határ felett 2/6-os szisztolés ejekciós zörej hallatszott. A hasa puha volt, tapintásra nem érzékeny. Az izomerő normális és szimmetrikus volt minden végtagban. Normokróm normocitás vérszegénységet állapítottak meg, a hemoglobin 9,9 g/dl volt. A szérum kalciumszintje 6 hónapon keresztül tartósan emelkedett volt, a csúcsérték 14,0 mg/dl volt (11,4-14,0 mg/dl tartományban). A vesefunkció károsodott, a szérumkreatinin csúcsértéke 2,4 mg/dl volt (tartomány 1,7-2,4 mg/dl). A BUN 26 és 32 mg/dl között mozgott. A 24 órás vizelet kalciumszintje emelkedett, két különböző alkalommal 448 mg és 587 mg volt (referencia tartomány 100-300 mg/ 24 óra). A szérum foszfát- és 25-hidroxi-vitamin-D-szintek a normális határértékeken belül voltak (lásd az 1. táblázatot). A PTH-szint megfelelően szupprimált volt, a PTH-val kapcsolatos peptid (PTHrP) pedig emelkedett. Okkult malignitás diagnózisára gyanakodtak. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) szintje emelkedett volt (lásd 1. táblázat). A mellkas- és gerincröntgen, valamint a mammográfia, a csontvelőbiopszia és a csontvizsgálat negatív volt. A kiterjedt kivizsgálás nem mutatott ki rosszindulatú daganatot. A mellkas CT-vizsgálatát a rosszindulatú daganatos megbetegedések kivizsgálásának részeként végezték el, és határesetben mediastinalis adenopathiát mutatott ki a paraaorta és a praetrachealis területen, valamint a subcarinalis régióban (3. ábra). A nyirokcsomók biopsziája megerősítette a szarkoidózis diagnózisát (4. a) és 4. b) ábra). A szteroidkezelés hatására a hypercalcaemia megszűnt (Ca = 9,2 mg/dl) és a vesefunkció is javult (BUN 21,3 mg/dl, kreatinin 0,8 mg/dl).
CT Mellkas, amely mediastinalis lymphadenopathiát mutat.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Nemcaseating granulomatosus elváltozást mutató nyirokcsomóbiopszia (kis teljesítmény). (b) Nemcaseating granulomatosus elváltozást mutató nyirokcsomó-biopszia (nagy teljesítmény).
4. Megbeszélés
A hiperkalcémia napjainkban a rutinszerű többcsatornás kémiai szűrés miatt gyakran előforduló klinikai entitás. A járóbeteg-ellátásban a hypercalcaemia leggyakoribb oka a primer hyperparathyreosis, míg a kórházi betegeknél a malignitás a hypercalcaemia leggyakoribb oka. A hiperkalcémia egyéb okai, beleértve a szarkoidózist, viszonylag ritkák. Mindkét betegünknél jelentősen emelkedett szérumkalciumszint (13,5 és 13,3 mg/dl) jelentkezett, és nem volt más klinikai nyom, amely a szarkoidózisra, mint diagnózisra utalt volna. Mindkét beteg PTH-szintje megfelelően szupprimált volt, ami arra utal, hogy a hypercalcaemia oka nem parathormonfüggő. A 2. betegnél a PTHrP is emelkedett volt, ami a malignitás fokozott valószínűségére utalt. Mindkét betegnél kiterjedt, de hiábavaló malignitás-keresést végeztek.
A szarkoidózis idiopátiás, multiszisztémás és granulomatózus betegség. Minden faji és etnikai csoportba tartozó, minden életkorú embert érint. A legnagyobb előfordulási gyakorisága 20 és 39 év között van. Az afroamerikaiak körében az előfordulási gyakorisága körülbelül háromszorosa a fehér amerikaiakénak, és általában az élet későbbi szakaszában jelentkezik.
A szarkoidózis alapvető rendellenessége a különböző szervekben kialakuló immungranulomák képződésével jár. A tüdő és az intrathoracalis nyirokcsomók a fő érintett szervrendszerek, de minden szerv érintett lehet . A gyakori extrathoracalis érintettségi helyek közé tartoznak a perifériás nyirokcsomók, a szem, a bőr és a máj, amelyek az esetek körülbelül 10-25%-ában fordulnak elő . A szarkoidózis általában a mellkasröntgenfelvételen észlelt eltérésekkel jelentkezik (8-60%), de a megjelenés számos tényezőtől függően változhat, mint például az életkor, a nem, a faj, a betegség időtartama és az érintett helyek. Az európai populációban nagyobb valószínűséggel jelentkezik tünetmentesen vagy erythema nodosummal, míg az afroamerikaiaknál gyakori a tüneti és a multivisceralis megjelenés. A kezdeti tünetek között 30%-ban légúti tünetek, konstitúciós tünetek, mint fáradékonyság (27%), fogyás (28%), láz (10-27%) és erythema nodosum (3-44%) szerepelnek. A Lofgren-szindróma a betegség akut formája, amely arthritisből, erythema nodosumból és kétoldali hilaris adenopathiából áll (9-34%), és férfiaknál és nőknél eltérően jelentkezik .
Amint már említettük, bár a hypercalcaemia a szarkoidózis mintegy 11%-ában fordul elő, a klinikailag jelentős hypercalcaemia ritkább, és véleményünk szerint még ritkább, mint a betegséget megelőző tünet. Azt azonban nem tudtuk meghatározni, hogy milyen gyakran ez a prezentáló tünet. Hasonlóképpen, bár leírták már, hogy az akut veseelégtelenség a szarkoidózis előjele, ez továbbra is ritkán fordul elő.
A szarkoidózisban fellépő hiperkalcémia mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Normális esetben a D-vitamin és aktív metabolitja, az 1,25-dihidroxivitamin D szintje fontos szerepet játszik a szérum CA++ szintjének fenntartásában.
A D-vitamin vagy a bőr endogén D-vitamin-termeléséből, vagy a D-vitamin beviteléből származik. A D-vitamin a májban 25-hidroxivitamin D-vá hidroxilálódik, amelyet aztán a proximális vesetubulusokban az 1, α-hidroxiláz enzim 1,25-dihidroxi-D-vá alakít át. Ezt az enzimet szorosan szabályozza a parathormon (PTH), a szérum kalcium- és foszforszint .
1939-ben Harrell és Fisher 11 szarkoidózisos betegből 6-nál jelentette a hiperkalcémia előfordulását . A későbbi vizsgálatokon, 1979-ben Papapoulos és munkatársai, valamint Bell és munkatársai az elsők között ismerték fel, hogy az 1,25-dihidroxi-vitamin D szintje emelkedett a szarkoidózisos betegeknél. Az 1,25-dihidroxi-vitamin D magas szintje a hiperkalcémia valószínű oka, de a csontbontó citokinek és a PTHrP túltermelődése is szerepet játszhat . Egyik betegünknél a PTHrP szintje emelkedett volt, de az 1. esetben normális volt. Zeimer és munkatársai két szarkoidózisos esetet írtak le hypercalcaemiával és emelkedett PTHrP-vel. Azt is kimutatták, hogy egy 20 nyirokcsomó-biopsziát tartalmazó archív vizsgálatban, amelynek patológiai diagnózisa szarkoidózis volt, ahol az immunhisztokémiai elemzés 20 biopsziából 17-ben (85%) mutatott ki PTHrP-t a granulomata makrofágokban. A vese 1, α-hidroxilázt a PTH aktiválja és az 1,25-dihidroxivitamin D szuppresszálja . A makrofág enzimet egyik tényező sem befolyásolja. Ehelyett az egyik fő trofikus aktivátora az interferon gamma citokin . A megnövekedett 1,25-dihidroxi-vitamin D-szintre adott visszacsatolás hiánya a szarkoidózisban szenvedő betegeknél fokozott kalciumfelszívódáshoz vezet a vékonybélben és túlzott csontfelszívódáshoz, ami hiperkalcémiához vezet.
A szarkoidózis diagnózisa nehézkes lehet, különösen az atipikus populációkban, tekintettel az érintett szervek eltérő megjelenési formájára. A hiperkalcémia támpontot adhat a diagnózis felállításához, különösen olyan esetekben, amikor a mellkasröntgenfelvételen nincsenek tüdőtünetek vagy lelet. Hypercalcaemiás, alacsony PTH-szintű és emelkedett kalcitriolszintű betegeknél szarkoidózisra kell gondolni. Mint fentebb említettük, a hosszan fennálló hypercalcaemia és hypercalciuria nephrocalcinosist és veseelégtelenséget okozhat . Bár a súlyos hiperkalcémia ritka a szarkoidózisban , a betegeknél előfordulhat veseelégtelenséggel járó súlyos hiperkalcémia, mint ahogyan ez a mi betegeinknél is történt.
A szarkoidózis okozta hiperkalcémia kezelése túlmutat e közlemény keretein. Conron és munkatársai, valamint Sharma azonban áttekintették, és itt csak röviden tárgyaljuk. A terápiás lehetőségek közé tartozik a rehidráció, a kalciumszekréciót elősegítő hurokdiuretikum és a kortikoszteroidok . A kortikoszteroidok a szarkoidózissal járó hiperkalcémia kezelésében az első vonalbeli terápiát jelentik, mivel hatékonyan képesek gyorsan korrigálni a hiperkalcémiát.
A 20-40 mg/nap adagolású prednizon a választandó gyógyszer az 1,25 dihidroxivitamin D endogén termelésének csökkentésére. A szteroidok beadása a keringő 1,25 dihidroxivitamin D és a szérum kalciumszint viszonylag gyors csökkenését okozza 3-5 nap alatt . A tünetmentes enyhe hiperkalcémiában szenvedő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a napozást és a D-vitaminban gazdag étrendet, és tartsák fenn a napi 2 liternél nagyobb folyadékbevitelt. A tejtermékek és az alacsony kalciumtartalmú étrend kerülésének szerepe ellentmondásos, mivel kevés bizonyíték van arra, hogy ez befolyásolja a kalciumegyensúlyt .
A ketokonazol alternatívát jelent azon betegek számára, akiknél a szteroid alkalmazása ellenjavallt. Gátolja a szteroidszintézisben részt vevő citokróm P450-hez kötött enzimrendszereket, beleértve a 25(OH)D3-1a-hidroxilázt . A hidroxiklorokvin is hasonló hatásokat okoz, és alkalmazható olyan betegeknél, akik nem tolerálják a ketokonazolt, vagy akiknél kóros májfunkciós tesztek alakulnak ki . A metotrexát és az azatioprin szintén segíthet a hiperkalcémia szabályozásában azáltal, hogy csökkenti a granuloma kialakulását .
5 . Következtetés
Beszámolunk két szarkoidózisban szenvedő betegről, akiknél az akut veseelégtelenséggel járó súlyos hiperkalcémia volt a szokatlan bemutatkozó tünet. A szarkoidózis diagnózisát csak kiterjedt vizsgálatok után sikerült megerősíteni. A tüdőtünetek nélküli szarkoidózis diagnosztikai kihívást jelenthet, de a nem mellékpajzsmirigy-függő hiperkalcémiában szenvedő betegeknél gyanakodni kell rá. A szarkoidózis okozta hyperkalcémia időben történő felismerése és megfelelő kezelése megelőzheti a nefrokalcinózis és veseelégtelenség kialakulását.
Köszönet
A szerzők köszönetet mondanak Jinie Shirey-nek a tanulmány elkészítéséért és James Richard, DO-nak a patológiai anyaggal kapcsolatos segítségéért.