A hisztamin egy kémiai hírvivő, amelyet az L-hisztidin dekarboxiláz szintetizál az aminosav hisztidinből. Fontos szerepet játszik az immunregulációs rendszerben és az akut és krónikus allergiás gyulladásban, a receptorok négy altípusához, a H1, H2, H3 és H4 receptorokhoz kötődve, amelyeket heptaelikus transzmembrán molekulákként írnak le, amelyek specifikus G-fehérjéket aktiválnak. Ezek a receptorok a különböző sejtkamrák (hízósejtek, endotélsejtek, szenzoros idegrostok, hörgő simaizom) membránján elhelyezve különböző biológiai hatásokat váltanak ki: Vasodilatáció, fokozott éráteresztő képesség, viszketés, simaizom-összehúzódás, koszorúérgörcs, alvás-ébrenlét ritmus szabályozása. A hisztamin kölcsönhatása a H1-receptorokkal potenciálisan az antigénprezentáló sejtek kapacitásának növekedéséhez, hisztamin és más mediátorok felszabadulásához vezet a hízósejtekből és a bazofilokból, ami sejtes adhéziós molekulák expresszióját és az eozinofilek és neutrofilek kemotaxisát indukálja.

A H1-antihisztaminokat 1942-ben vezették be klinikai használatra, és azóta világszerte több mint 45 H1-antihisztamin áll rendelkezésre, amelyek az allergiás betegségek kezelésére használt gyógyszerek legnagyobb csoportját képviselik. A H1-antihisztaminokat funkcionálisan két csoportba sorolják: Első generációs és második generációs antihisztaminok. A régebbi, úgynevezett első generációs H1-antihisztaminok, mint a klórfeniramin, difenidramin, doxepin, hidroxizin orális vagy parenterális adagolás után a májban metabolizálódnak és nagyrészt a vizelettel ürülnek. A farmakológiai hatás 30-60 perc után jelentkezik és körülbelül 4-6 órán keresztül fennáll. Az első generációs antihisztaminokat gyenge receptorszelektivitás jellemzi, és ezért olyan mellékhatásokkal járnak együtt, mint az antimuszkarinikus, anti-alfa-adrenerg és antiszerotoninerg hatások . A vér-agy gáton való átjutás következtében álmosságot, szedációt és szomnolenciát is okozhatnak . Az első generációs H1-antihisztaminok közül a klórfeniramint még napjainkban is a legtöbbet használják, különösen a súlyos szisztémás allergiás reakciók, például az élelmiszerekre, gyógyszerekre vagy Hymenopterákra adott mellékhatások miatti anafilaxia sürgősségi kezelésére és megelőzésére. A klórfeniraminnal történő premedikációt a szisztémás kortikoszteroidokkal együtt olyan betegeknél is előírják, akiknél a műtét előtt súlyos allergiás reakciót észleltek.

Az 1980-as években újabb, második generációs H1-antihisztaminokat vezettek be, amelyeket nem szedáló hatásúként írtak le. Kimutatták, hogy a második generációs H1-antihisztaminok lényegesen kisebb mértékben lépik át a vér-agy gátat, mint elődeik, így csökken a H1-antihisztamin koncentrációja a központi idegrendszer szintjén . Nemrégiben kimutatták, hogy egy új H1-antihisztamin, a bilasztin nem lépi át a vér-agy gátat, mivel a P-glikoprotein, egy nagy molekulasúlyú fehérje szubsztrátja, ami növeli e gyógyszer biztonsági profilját .

A második generációs H1-antihisztaminok alkalmazása lehet orális, helyi orr-, szem- és bőrgyógyászati, felezési ideje 24 óra. Kimutatták, hogy a második generációs H1-antihisztaminok gátolják az allergia által kiváltott gyulladást, csökkentik a proinflammatorikus TH2 citokinek, mint az IL-4 és IL-13, valamint a kemokinek termelését, beavatkoznak az eozinofilek toborzásába az allergiás reakció késői fázisában, szabályozzák a membránreceptorok expresszióját az orrhámsejtek és az érendotél szintjén . A második generációs H1-antihisztaminok közül a cetirizin, loratadin, levocetirizin, desloratadin és rupatadin 2 éves kor felett, míg a fexofenadin, mizolasztin, ebasztin és bilasztin csak 12 éves kor felett írható fel. A leggyakrabban alkalmazott helyi H1-antihisztaminok az azelasztin (szemre és orrra) és a ketotifen (szemre) .

A második generációs H1-antihisztaminok előnyben részesülnek az első generációsakkal szemben, mind antiallergiás-gyulladáscsökkentő hatásuk, mind jó biztonsági profiljuk miatt . Továbbá ezek a molekulák hatásosnak bizonyultak mind az akut allergiás epizódok kezelésében, mind a hosszú távú profilaxisban .

Az allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél a szájon át szedhető második generációs H1-antihisztaminok megelőzik és enyhítik a viszketést, a tüsszögést és a rhinorrheát. A helyi orrban alkalmazott H1-antihisztamin készítmények gyorsabban hatnak, mint az orális készítmények (pl. 15 perc a nazális azelasztin esetében vs. 150 perc az orális deszloratadin esetében), általában javítják a tüneteket az orális H1-antihisztaminokra nem reagáló betegeknél és a vasomotoros rhinitisben szenvedő betegeknél .

A felső és alsó légutak közötti kapcsolat fennállására vonatkozó patofiziológiai és klinikai bizonyítékok fényében megvitatták a H1-antihisztamin terápia szerepét, mint további előnyt az asztmás tünetek ellenőrzésében az egyidejűleg allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél .

A H1-antihisztaminokat urtikáriás betegeknél alkalmazzák, csökkentve a viszketést és csökkentve a savók és fellángolások számát, méretét és időtartamát. A jelentések szerint a cetirizin és a levocetirizin csökkenti az akut csalánkiütést fiatal, atópiás gyermekeknél . Általában a második generációs H1-antihisztaminok (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, bilasztin és rupatadin) csökkentik a tüneteket és javítják az életminőséget krónikus csalánkiütésben szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél a szokásos napi egyszeri adag általában hatásos, de a nem reagáló krónikus csalánkiütésben szenvedő betegeknél javasolt a dózis fokozatos, akár négyszeresére történő emelése a biztonsági profiljuk miatt.

Az orális H1-antihisztaminok alkalmazása az atópiás dermatitis kezelésére még mindig vita tárgyát képezi, mivel a viszketésnek összetett patogenezise van, amely nem csak a hisztamin felszabadulásához kapcsolódik. Nemrégiben arról számoltak be, hogy az atópiás dermatitiszben a viszketés domináns összetevőjét a keratinocitákon és más bőrsejteken jelen lévő, proteázok által aktivált PAR-2 receptorok közvetítik. Továbbá a H1-antihisztaminok helyi alkalmazása sem javallott a bőrön keresztüli szisztémás felszívódás vagy a kontaktallergia előfordulásának lehetséges kockázata miatt. Ezért a H1-antihisztaminok alkalmazása az atópiás dermatitisz kezelésében nem javasolt .

A H1-antihisztaminok első generációs készítményei a bőr- és szisztémás masztocitózis hosszantartó, élethosszig tartó napi kezelésként is javasoltak, hogy javítsák e betegek egészségi állapotát .

A H1-antihisztaminok speciális helyzetekben, például terhesség és szoptatás esetén is adhatók. Terhességben csak a második generációs H1-antihisztaminok biztonságosságára van dokumentált bizonyíték. Úgy tűnik, hogy a cetirizin, a loratadin és a bilasztin a többi második generációs antihisztaminhoz képest magasabb biztonsági profilt mutat a szoptatás alatt is. Ezek a gyógyszerek vagy igény szerint alkalmazhatók, ha a tünetek alkalmanként jelentkeznek, vagy tartósan, legalább 60 napig, többéves nátha vagy krónikus csalánkiütés esetén.

Topikális szemészeti H1-antihisztaminok, mint a ketotifen vagy azelasztin, alkalmazhatók allergiás kötőhártya-gyulladásban szenvedő betegeknél, javítva a viszketést, az erythemát, a könnyezést és az ödémát. A szemészeti készítmények gyorsan hatnak (3-15 perc), és javítják a nazális tüneteket is .

A H1-antihisztaminok tehát, még ha a múlt század második felében vezették is be őket, még mindig korszerűnek számítanak az akut vagy krónikus allergiás reakciók kezelésére és megelőzésére .

A harmadik évezredben is az egyetlen elérhető parenterális H1-antihisztamin a klórfeniramin, egy első generációs antihisztamin. A második generációs H1-antihisztaminok jelenlegi szerepe, amelyek túlsúlyba kerültek az első generációsakkal szemben, az első választás az allergiás reakciók kezelésében, mind az IgE, mind a nem-IgE közvetítésű reakciókban, míg e molekulák új felhasználási lehetőségei a nem allergiás betegségekben is várhatóak, az immunrendszert célzó, túlnyomórészt gyulladáscsökkentő szerepük alapján . További vizsgálatoknak ki kell emelniük az egyéb receptorok, különösen a H3 és H4 receptorok ellen irányuló antihisztaminok szerepét is.

A H1-antihisztaminok ezért nagy aktualitással bírnak, különösen az első generációsak, jelenlegi sokrétű felhasználásuk, magas hatékonyságuk és biztonságosságuk miatt.

Köszönet

Ez a kézirat Prof. Luisa Ricciardi és Dr. Stefania Isola mentoruk Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) emlékére készült, aki szóbeli előadásokat tartott a H1-antihisztaminokról.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamine and H1-antihistamines: A fejlődés egy évszázadának ünneplése. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamine and the antiallergic antihistamines: Felfedezéseik története. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) The toxic effects of antihistaminic drugs. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, et al. (2010) A doxepin 1 mg és 3 mg hatékonysága és biztonságossága egy 12 hetes alváslaboratóriumi és ambuláns vizsgálatban krónikus primer álmatlanságban szenvedő idős személyek körében. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anafilaxia: Az európai allergológiai és klinikai immunológiai akadémia iránymutatásai. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Current knowledge and management of hypersensitivity to perioperative drugs and radiocontrast media. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) H1 antihisztaminok: Current status and future directions. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: Egy új antihisztamin, amelynek előny/kockázat aránya optimális a vezetés közbeni biztonság szempontjából. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Jelenlegi helyzet és ajánlások. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Topical antihistamines, mast cell stabilizers, and dual-action agents in ocular allergy: Aktuális trendek. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) A H1-antihisztaminok hatékonysága és biztonságossága: An update. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Use of second Generation H1 antihistamines in special situations. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: Egy frissített gyakorlati paraméter. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) Az intranazális antihisztaminok hatékonysága az allergiás rhinitis kezelésében. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) A második generációs antihisztaminok hatékonysága allergiás rhinitisben és komorbid asztmában szenvedő betegeknél. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Chronic spontaneous urticaria in children: Viszketés a belátásért. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Management of childhood urticaria: Current knowledge and pratical recommendations. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) A krónikus csalánkiütés második generációs nem szedáló antihisztaminokkal történő, a standardnál nagyobb dózisú kezelésének farmakológiai indokoltsága. J Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamine and antihistamines in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Miedzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Safety of cetirizine in pregnancy. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Allergic conjunctivitis. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Role of histamine in modulating the immun response and inflammation. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR áttekintés 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.