Abstract
A primer gyomor diffúz nagy B-sejtes limfóma (PG-DLBCL) kezelési módszerei jelentősen megváltoztak az elmúlt évtizedekben. A PG-DLBCL-betegek klinikai kimenetelének tendenciáiról azonban csak korlátozott információk állnak rendelkezésre. Itt egy retrospektív elemzést végeztünk a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) adatbázis felhasználásával, hogy összehasonlítsuk a PG-DLBCL betegek túlélési tendenciáit 1973 és 2014 között. A betegeket 2 korszakra osztottuk a diagnózis éve alapján az 1997-ben engedélyezett és 2000-ben széles körben alkalmazott rituximab anti-CD20 antitesttel végzett immunterápiához viszonyítva. A 2001-2014-es korszakban () diagnosztizált PG-DLBCL-betegek túlélése jelentősen javult az 1973-2000-es korszakban () diagnosztizált betegekéhez képest, az 5 éves teljes túlélési arány 53%, illetve 47% volt (). A többváltozós elemzés kimutatta, hogy a 2001-2014-es korszak (HR = 0,892, ) alacsonyabb halálozással járt együtt, és hogy az idősebb korú, fekete bőrszínű, előrehaladott stádiumú és férfi nemű betegek rossz prognózissal társultak. Bár a PG-DLBCL kimenetele az idők során jelentősen javult, az idősebb betegek esetében hatékonyabb terápiákra van szükség a túlélés további javításához.
1. Bevezetés
A primer gyomor diffúz nagy B-sejtes limfóma (PG-DLBCL) a leggyakoribb extranodális non-Hodgkin limfóma (NHL) . Az ilyen típusú limfómában szenvedő betegek általában korlátozott stádiumban jelentkeznek és viszonylag kedvező prognózissal rendelkeznek . A korai tanulmányok a PG-DLBCL kezelésében a radikális gasztrektómiát részesítették előnyben, mint a betegség diagnózisában, stádiumbeosztásában és kezelésében betöltött szerepét . A diagnosztikai technika közelmúltbeli fejlődésével, az agresszívabb kemoterápiás kezelések elérhetőségével és a gyomorrezekció okozta szövődményekkel kapcsolatos aggodalmakkal azonban a PG-DLBCL kezelésében a műtétet felváltotta a kemoterápia és a sugárterápia. Több kutató még a műtét elhagyását is javasolta, mivel úgy találták, hogy a nem műtéti csoport teljes túlélése (OS) nem volt rosszabb, mint a műtéti csoporté . Megfigyeléseik arra utalnak, hogy a sugárkezeléssel kombinált vagy sugárzás nélküli kemoterápia előnyösebb lehet.
A rituximab anti-CD20 antitestet az 1990-es évek végén tesztelték a B-sejtes limfómák kezelésére, és az FDA 1997 novemberében engedélyezte. A rituximab hozzáadása az olyan kemoterápiás kezelésekhez, mint a CHOP, javította a B-sejtes NHL betegek számos altípusának kimenetelét, 10%-30%-os túlélési előnyt eredményezve. Nem világos azonban, hogy a rituximab javíthatja-e a PG-DLBCL betegek túlélési esélyeit, mivel a különböző, egyetlen intézményben végzett vizsgálatok ellentmondásos eredményei szerint.
Noha az elmúlt két évtizedben jelentős változások történtek a PG-DLBCL kezelési stratégiáiban, beleértve a műtétek számának csökkenését, az intenzívebb kemoterápiás sémák elérhetőségét és a rituximab alkalmazását, e változásoknak a betegek túlélésére gyakorolt hatása még tisztázásra vár. A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) adatbázis felhasználásával e tanulmány célja az volt, hogy összehasonlítsa a PG-DLBCL klinikai kimenetelének változásait az elmúlt két korszak (1973-2000 és 2001-2014) során az Egyesült Államokban, azonosítsa, hogy a nem, a faj, a stádium és az életkor szempontjából mely alcsoportok lehetnek leginkább érintettek, és értékelje a publikált irodalomban közölt kimenetelbeli különbségeket a jelen tanulmány eredményeihez képest.
2. Módszerek
2.1. Gyógymódok
. Adatforrás
A tanulmány adatforrása az Egyesült Államok Nemzeti Rákintézetének Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) adatbázisából származott. A SEER egy olyan program, amely összegyűjti és közzéteszi a rák előfordulási, kezelési és túlélési adatait a lakossági rákregiszterekből, amelyek az USA lakosságának mintegy 28%-át képviselik . A SEER-18-ban szereplő 18 nyilvántartás a fehér lakosság mintegy 25%-át, a fekete lakosság 26%-át, a spanyolajkú lakosság 38%-át, az amerikai indiánok és az alaszkai (A/PI) lakosság 44%-át, az ázsiaiak 50%-át és a hawaii/csendes-óceáni szigetlakók 67%-át foglalja magában. E 18 SEER-regiszter közé tartozik Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, Új-Mexikó, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, az Alaska Native Tumor Registry, Louisiana, és Utah.
2.2. A SEER-regiszterek a következők. Vizsgálati kohorsz
A SEER adatbázis a rák szövettani és topográfiai osztályozására a betegségek nemzetközi onkológiai osztályozásának harmadik kiadását (ICD-O-3) használja. A PG-DLBCL-ben szenvedő betegeket ebben a tanulmányban a szövettani (9680 diffúz nagy B-sejtes limfóma , NOS és 9684, malig. limfóma, nagy B, diffúz és immunoblasztos) és a gyomorban elhelyezkedő (ICD-O-3 topográfia kód: C16) ICD-O-3 kódok segítségével azonosították.
Ez a tanulmány az 1973 és 2014 között diagnosztizált PG-DLBCL-ben szenvedő betegeket vette figyelembe. A SEER∗Stat szoftver segítségével közvetlenül kinyertük a PG-DLBCL-re vonatkozó információkat, beleértve a diagnózis évét, a diagnózis időpontjában betöltött életkort, a faji/etnikai hovatartozást, a klinikai stádiumot, a nemet, az irányított műtétet, a sugárzás újrakódolását, a túlélési időt és a vitális állapotot. A betegeket a diagnózis éve alapján két korcsoportba osztották: 1973-2000 vagy 2001-2014. A legújabb korszak várhatóan a műtét csökkent alkalmazását, a sokkal intenzívebb kemoterápiás kezelések alkalmazását, a rituximab elérhetőségét és a szupportív ellátás fejlődését tükrözi. A korszaknak a túlélésre gyakorolt hatását tovább rétegezték életkor (<60 év és ≥60 év), faj (fehér, fekete és egyéb), nem (férfiak és nők) és a betegség stádiuma (korlátozott, Ann Arbor I és II, előrehaladott, valamint Ann Arbor III és IV) szerint. Mivel a stádiumra vonatkozó információk csak 1983 után álltak rendelkezésre a DLBCL esetében, ezért a korszaknak a stádium alapján a túlélésre gyakorolt hatása 2 időszakra korlátozódik: 1983-2000 és 2001-2014. A diagnózis kora, az életkor, a faj, a stádium és a nem változóit egyváltozós és többváltozós elemzéseknek is alávetettük, hogy felmérjük a túlélésre gyakorolt prognosztikai értéküket. A többváltozós elemzésbe csak azokat az eseteket vontuk be, amelyeknél ismert volt a fajra és a stádiumra vonatkozó információ.
2.3. Statisztikai elemzés
A statisztikai elemzést a SEER∗Stat 8.3.5 és a Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 szoftver (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) segítségével végeztük. Kaplan-Meier túlélési görbéket ábrázoltunk, és log-rank tesztet használtunk a túlélési különbségek összehasonlítására. Többváltozós elemzést végeztünk Cox-féle arányos veszélyességi modellek segítségével, hogy meghatározzuk a diagnózis korának, a fajnak, az életkornak, a nemnek és a betegség stádiumának a túlélésre gyakorolt hatását. A < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük f.
3. Eredmények
3.1. Betegjellemzők és kezelési tendenciák
1973 és 2014 között összesen 7051 PG-DLBCL beteget regisztráltak a SEER adatbázisban. Ebből 2865 esetet az 1973-2000 közötti időszakban, 4186 esetet pedig a 2001-2014 közötti időszakban diagnosztizáltak. A két korszak betegjellemzőit az 1. táblázat mutatja be. Az ebben a tanulmányban elemzett PG-DLBCL-esetek között 3944 (55,9%) férfi és 3107 (44,1%) nő volt. A betegek többsége (5692, 80,7%) fehér, 528 (7,5%) fekete és 793 (11,2%) egyéb fajú volt. Csak az 1983 után diagnosztizált betegek esetében állt rendelkezésre stádiumbeosztási információ. Az ismert stádiumú betegek közül 4184 esetben (59,3%) korai stádiumú (Ann Arbor I. és II. stádiumként meghatározott), 1962 esetben (27,8%) pedig előrehaladott stádiumú (Ann Arbor III. és IV. stádiumként meghatározott) PG-DLBCL volt.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Az elemzés nem tartalmaz ismeretlen vagy hiányzó értékeket.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A SEER-adatbázisban elérhető betegkezelési információk elemzése feltűnő változásokat mutatott a PG-DLBCL kezelési stratégiáiban az elmúlt évtizedekben. A műtét alkalmazása az 1973-1980 közötti időszak70,3%-áról a 2011-2014 közötti időszakra 10% alá csökkent, míg a sugárterápia az 1973-1980 közötti időszak 36,4%-áról a 2011-2014 közötti időszakra kevesebb mint 20%-ra (1. ábra). A kemoterápia és az immunterápia kombinációja az utóbbi években a PG-DLBCL általános kezelésévé vált.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. Klinikai eredmények
A teljes PG-DLBCL populáció 5 éves teljes túlélése (OS) 51% volt. Amint a 2. ábra mutatja, a 2001-2014-es korszakban diagnosztizált betegek 5 éves OS-je 53% volt, ami jelentős javulást jelent az 1973-2000-es korszakhoz képest (47%, ).
Úgy tűnik, hogy az életkornak korszaktól függetlenül jelentős hatása van a betegek túlélésére. A túlélési arány javulása a két korszak között csak a 60 év alatti betegek esetében volt megfigyelhető, az 5 éves OS 56%-ról 68%-ra javult (3. ábra (a)). A 60 éves és idősebb betegeknél nem volt megfigyelhető javulás az általános túlélésben (3. ábra (b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
A betegek túlélésének értékelése a 2001-2014-es korszakban minden rasszban javuló tendenciát mutatott (4. ábra), bár néhány rasszcsoportban ez a javulás az esetek kis száma miatt nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A fekete bőrszínű betegek általános kimenetele a többi fajhoz képest viszonylag rossz maradt, még a legújabb korszakban is. A túlélés javulása a korlátozott és előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő férfi betegek esetében volt megfigyelhető (5. ábra). A stádium még a legújabb korszakban is szoros összefüggésben áll a túléléssel. A korlátozott stádiumú betegségben szenvedő egyéneknél alacsonyabb volt a halálozás kockázata, mint az előrehaladott stádiumú betegeknél. Érdekes módon az általános túlélés javulása elsősorban a férfi betegeknél volt megfigyelhető (6. ábra).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariáns és többváltozós elemzés
Az univariáns elemzés szerint a legújabb korszakban (2001-2014) diagnosztizált betegség, a fiatalabb életkor és a korlátozott stádium jobb túléléssel, a fekete rassz pedig rossz túléléssel társult (2. táblázat). A többváltozós Cox-regresszió (2. táblázat) szerint a közelmúltban diagnosztizált betegeknél alacsonyabb volt a halálozás kockázata a korábbi korszakban diagnosztizáltakhoz képest (2001-2014-es korszak kontra 1973-2000-es korszak: HR = 0,892 (0,836-0,952)). A 60 évnél idősebb betegek, a fekete bőrűek, az előrehaladott stádiumú betegek és a férfiak rosszabb OS-t mutattak (2. táblázat). Ezek az eredmények összhangban voltak az egyváltozós elemzés eredményeivel.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Megbeszélés
A PG-DLBCL kezelési módozatai az utóbbi évtizedekben a műtétről mint a terápia fő pilléréről a szisztémás immunkémoterápiát sugárkezeléssel vagy anélkül alkalmazó konzervatívabb megközelítésre váltottak . A jelenlegi gyomorkonzerváló terápiás megközelítés hatékonysága megegyezik a gyomorrezekcióéval vagy felülmúlja azt. Ebben a populáció-alapú vizsgálatban számoltunk be először arról, hogy a két korszak között az 5 éves teljes túlélés az 1973-2000-es korszak 47%-áról 53%-ra javult a 2001-2014-es korszakban a SEER adatbázisban regisztrált PG-DLBCL betegek teljes populációjára vonatkozóan. Ez a javulás a fehér bőrű, fiatalabb korú és férfi betegek esetében volt a legjelentősebb.
A PG-DLBCL-betegeknél az OS javulása az új kezelési módoknak és a jobb szupportív kezelésnek tulajdonítható. A német multicentrikus tanulmánycsoport nem randomizált vizsgálata azt mutatta, hogy az 5 éves túlélési arány az extranodális DLBCL-ben szenvedő betegeknél összehasonlítható volt a nem műtéti és a műtéti csoport között . Ezért a PG-DLBCL esetében a gyomoreltávolítás nem ajánlott, kivéve a sürgősségi eseteket, mint például a súlyos vérzést vagy perforációt. Jelenleg a klinikusok többsége elfogadja a korai stádiumban lévő betegség és a szisztémás betegség esetén a sugárzással történő konszolidációt, amelyet kemoterápia követ rituximabbal vagy anélkül. A rituximab hozzáadása a kemoterápiás kezeléshez, például a CHOP-hoz, bizonyítottan jelentősen javítja a teljes túlélést az agresszív B-sejtes NHL-ben szenvedő betegeknél. Az azonban továbbra is vitatott, hogy a rituximabot tartalmazó terápia a PG-DLBCL-ben jelenthet-e túlélési előnyt. Olszewski és munkatársai arról számoltak be, hogy a rituximab hozzáadása a CHOP-hoz javíthatja az extranodális DLBCL-ben szenvedő idősebb betegek túlélését, és csökkentheti a nyirokcsomóval kapcsolatos halálozást a gyomor-bélrendszeri DLBCL esetében . Sohn és munkatársai azonban úgy találták, hogy a rituximab hozzáadása nem volt hatással a PG-DLBCL-ben szenvedő betegek kimenetelére . Jang és munkatársai arról is beszámoltak, hogy a rituximab hozzáadása a CHOP-kezeléshez nem eredményez előnyt a primer extranodális DLBCL-ben szenvedő betegeknél, bár a specifikus extranodális helyeket nem határozták meg .
A vizsgálatunk egyik fontos eredménye a 60 év alatti betegek túlélésének jelentős javulása. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a fiatal betegek nagyobb eséllyel részesülnek intenzív kemoterápiában és új gyógyszeres kezelésben. A 60 év alatti betegek általános eredményei azonban továbbra sem kielégítőek. Még a legújabb korban is csak 68% volt az 5 éves teljes túlélés. Sajnos a 60 éves és idősebb betegek eredményei sokkal rosszabbak voltak, a 2001-2014-es korszakban a diagnózist követő 5 éves túlélés mindössze 42% volt.
A DLBCL-ben szenvedő betegek között korábban már beszámoltak a faji különbségekről. Vizsgálatunk a fekete bőrű betegek rosszabb kimenetelét mutatta ki a fehér és más bőrszínű betegekhez képest. Ennek lehetséges magyarázata lehet, hogy a DLBCL-ben szenvedő fekete betegeknél nagyobb valószínűséggel fordultak elő kedvezőtlen prognosztikai tényezők a diagnózis felállításakor: előrehaladott stádiumú betegség, B tünetek és extranodális lokalizáció . Az alacsonyabb kezelési arány és a kezelés késleltetett kezdete szintén hozzájárulhat a rossz klinikai kimenetelhez .
A nemet tekintve a férfi betegek túlélése jelentősen javult. A mögöttes mechanizmus nagyrészt ismeretlen volt. Az egyik lehetséges magyarázat az életmódváltás, például a dohányzásról való leszokás lehet.
A stádium a DLBCL független prognosztikai tényezője. Érdemes azonban megjegyezni, hogy a SEER-adatbázisban a korai stádiumban lévő betegek 5 éves teljes túlélése a legújabb korban csak mintegy 56% volt, ami alacsonyabb, mint az egy intézetben végzett klinikai vizsgálatokban jelentett értékek. A Southwest Oncology Group (SWOG) randomizált III. fázisú vizsgálatában az 5 éves túlélés 82% volt a korai stádiumban lévő betegek esetében, akiket 3 ciklus CHOP-val és RT-vel kombináltan kezeltek, és72% a 8 ciklus CHOP-t kapott betegek esetében. Egy japán II. fázisú vizsgálat, amely a korai stádiumú PG-DLBCL nem sebészi kezelését értékelte, 94%-os 2 éves OS-t mutatott . A rituximab-korszakban Tanaka és munkatársai a lokalizált betegségben szenvedő betegeknél 90%-os, az előrehaladott stádiumú betegeknél pedig 64%-os 3 éves OS-ről számoltak be . A SEER-elemzés és az egy intézményben végzett vizsgálatok eredményei közötti eltéréshez hozzájáruló lehetséges tényezők közé tartoznak a SEER-elemzéssel kapcsolatos belső hiányosságok. A SEER-adatbázisban nem állnak rendelkezésre a konkrét kezelési sémára és a kezelés időtartamára vonatkozó információk. Ez megnehezíti annak meghatározását, hogy a PG-DLBCL-betegek mekkora hányada kapott ténylegesen rituximabot és más kemoterápiás kezeléseket. A központosított patológiai felülvizsgálat és a központosított képalkotó felülvizsgálat hiánya a SEER-18 különböző regisztereiben a betegek egységes patológiai diagnózisához és stádiumbeosztásához vezethet. Ezek a korlátok valószínűleg hozzájárulnak a fent leírt eltéréshez.
Mindazonáltal a SEER több mint 7000 PG-DLBCL-es betegre vonatkozó adatai azt mutatják, hogy a stádium és az életkor továbbra is erős prognosztikai tényezők. Továbbra is léteznek faji különbségek a kimenetelben. Bár a túlélés javulása a két korszak között megfigyelhető volt, az idősebb betegek prognózisa még mindig rossz. Annak ellenére, hogy az utóbbi korszakban a túlélés jelentősen javult, a PG-DLBCL-betegek általános túlélése továbbra sem kielégítő. Hatékonyabb terápiás megközelítésekre van szükség a PG-DLBCL betegek klinikai kimenetelének további javításához.
Adatok elérhetősége
A jelen tanulmány során elemzett adatkészletek a SEER adattárban elérhetők, és a következő címen szerezhetők be: https://seer.cancer.gov.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek.
A szerzők hozzájárulása
Pan-pan Liu és Yi Xia egyenlő mértékben járultak hozzá a munkához.
A köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát a Guangzhou, Kína tudományos és technológiai programjának támogatásával támogatták (no. 201804010483), a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81502573 és 81600154), valamint a Sun Yat-sen Egyetem Fiatal Tanárok Alapja (16ykpy20) támogatásával.