BEVEZETÉS
A trimetil-aminúria vagy halszag szindróma egy ritka metabolizmusbetegség, amelyet a flavinmonooxigenáz 3 (FMO3) májenzimrendszer hibája jellemez. Egészséges egyéneknél a máj enzim a trimetil-amint (TMA) újraoxidálja a szagtalan trimetil-amin N-oxid (TMANO) vegyületté.
A TMA tömeges kiválasztódása a vizelettel, verejtékkel, kilélegzett levegővel és más testváladékokkal nem mérgező, de intenzív halszagot kölcsönöz a testnek. Ennek az állapotnak a klinikai következményei pszichoszociális jellegűek, amelyek a betegek társadalmi elutasításából és a tünetek magyarázatának hiányából erednek. Sokuknál személyiségzavarok, testhigiéniai megszállottság, szorongásos zavarok és súlyos depressziós szindrómák alakulnak ki1 . Az első tünetek gyermekkorban jelentkeznek, de valószínűleg az orvosi tudatlanság, valamint a beteg tájékozatlansága, aki gyakran vonakodik konzultálni, a fő oka a diagnózis késedelmének.
A diagnózis megerősítése egyszerű, és a TMA és a TMANO2 vizeletben történő mennyiségi meghatározásával történik. Jelenleg nincs etiológiai kezelés, de a kolinban és TMANO-ban gazdag élelmiszerek – amelyek a TMA fő étrendi prekurzorai – ellenőrzött elhagyása az étrendből nagymértékben csökkenti a tüneteket, és a betegek életminősége jelentősen javul.
KLINIKAI ESET
Egy 30 éves nő, aki gyermekkora óta szenvedett testszagtól, amelyet halszaghoz hasonlónak írt le. Ezt a tünetet súlyosbította tengeri halak, tojás és hüvelyesek fogyasztása. Többször is konzultált, anélkül, hogy választ kapott volna a problémájára. Amikor felkereste a központunkat, már utánanézett az interneten, és tisztában volt e rendellenesség létezésével. A páciensnek nem volt személyes kórtörténete. A fizikális vizsgálat normális volt, a máj- és vesebetegségeket kizártuk.
A primer trimetilaminúria klinikai gyanúja miatt felvettük a kapcsolatot a nijmegeni (Hollandia) Radboud Egyetem Gyermekgyógyászati és Neurológiai Laboratóriumával, amely a trimetilaminúria európai referenciaközpontja, ahol elvégezték a vizelet biokémiai vizsgálatát. Két vizeletmintát adtak be, 300 mg friss tengeri hal elfogyasztása előtt és 12 órával azután (túlterhelési teszt), és a TMA és a TMANO koncentrációját mágneses rezonancia spektroszkópiával számszerűsítették. A TMA-koncentráció az alapvizeletmintában 30 |imol/mmol kreatinin volt (normális:
μmol/mmol kreatinin), nem kimutatható TMANO-koncentrációval együtt, ami a trimetilaminúria diagnózisát jelenti. A haltúlterhelést követően a TMA 260μmol/mmol kreatininre, a TMANO pedig 210μmol/mmol kreatininre emelkedett (1. táblázat).
A biokémiai vizsgálat eredményei
| TMA (mmol/mol kreatinin) | TMAO (mmol/mol kreatinin) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidációs %) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidációs %) | ||
| Hal fogyasztása előtt | 30 | 11 | 11 | 11 | 26 |
| Hal fogyasztása után | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimetil-amin; TMANO: trimetil-amin N-oxid. Referenciaértékek a halak fogyasztása előtt: TMA
A biokémiai megerősítést követően genetikai vizsgálatot kértek, amely egy korábban le nem írt mutációt mutatott ki. Az FMO3 gén kódoló régióját denaturáló gradiens elektroforézissel elemezték, és a talált rendellenességeket fluoreszcens DNS-szekvenálással jellemezték. A beteg homozigóta volt a T307P variánsra (c.919A>C) az FMO3 gén 7. exonjában.
A beteg preferenciáinak megfelelően kolinkontrollált, normokalóriás étrendet terveztek, megfelelő szénhidrát-, zsír- és magas biológiai értékű fehérjebevitellel (0,8 g/kg). Folsavban és riboflavinban gazdag vitaminkomplexet adtak hozzá. 3 hónap múlva újra megvizsgálták, és a tünetek egyértelműen javultak.
Megbeszélés
A trimetilaminúria kiváló példa arra, hogy a genetika negatív kölcsönhatásba léphet az étrenddel. Ezt a ritka állapotot, amelyet a TMA-anyagcsere hibája okoz, először Humbert és munkatársai3 írták le 1970-ben. A TMA egy erősen illékony tercier amin, amely kellemetlen halszagot kölcsönöz a vizeletnek, verejtéknek és más testváladékoknak. A TMA a kolinban, lecitinben, karnitinben és TMANO-ban gazdag élelmiszerek bélrendszeri anyagcseréjéből származik. Normál körülmények között a TMA 95%-a a májban az FMO3 enzim által közvetített N-oxidáción megy keresztül, amely TMANO-vá, szagtalan vegyületté alakítja, amely a vizelettel ürül4 (1. ábra). Bár az enzim oxidatív kapacitásának etnikai eltérései ismertek5 , a trimetilaminuriás betegek nem bontják le a TMA-t TMANO-ra, és a nem oxidált trimetil-amin tömegesen ürül ki. Az FMO3 enzim részt vesz a nitrogén anyagcserében és más endogén aminok, a tiramin, a nikotin és olyan gyógyszerek, mint a triciklikus antidepresszánsok és a ranitidin méregtelenítésében is4.
A humán trimetilamin eredete és metabolizmusa.
Az állapot becsült előfordulása 1 eset 40 000 emberre, mivel a lakosság 1%-a lehet e hiba hordozója4-6. Spanyolországban mindössze 3 esetet publikáltak7-9 (az irodalomkutatást 2009 januárjára való korlátozás nélkül végezték, a következő angol és spanyol nyelvű kifejezések használatával: “trimethylaminuria”, “trimethylamine”, “fish odour syndrome”, “flavinmonooxygenase 3”). Ezen adatok fényében egyértelműen aluldiagnosztizált betegségről van szó.
A primer trimetilaminúria autoszomális recesszív rendellenesség, amely a 110,11-es kromoszóma hosszú karján található FMO3 gén mutációja miatt alakul ki. A gén erősen polimorf; legalább 40 olyan mutációt írtak le, amelyek önmagukban vagy kombinációban magasabb vagy alacsonyabb enzimaktivitással járnak, lehetővé téve, hogy a betegségben szenvedő egyéneknél több vagy kevésbé súlyos formák alakuljanak ki. A trimetil-aminúria legsúlyosabb eseteiben a P153L és az E305X mutációkat találjuk12.
A trimetil-aminúria másodlagos formái vese- vagy májkárosodásra vezethetők vissza13,14. Emellett leírták az enzim oxidatív kapacitását módosító tényezőkhöz kapcsolódó átmeneti formákat is: vírusfertőzések, az oxidatív rendszer éretlensége (koraszülöttek), enzimgátlók, a TMA4 túlzott táplálkozási prekurzorai (kolinnal dúsított étrend, vese- vagy májproblémák, megváltozott bélflóra, fokozott bélfelszívódás) és hormonális tényezők1,15 (a menstruáció alatti trimetilaminúria epizódjai). Ezek a köztes vagy átmeneti formák általában heterozigóta egyéneknél fordulnak elő6.
A klinikai következményeket a betegség köznyelvi elnevezése határozza meg: “halszag szindróma”. A primer trimetilaminúria első tünetei csecsemőkorban jelentkeznek a kolinban és TMANO-ban gazdag élelmiszerek bevezetésekor. A szülők gyakran számolnak be arról, hogy gyermeküknek “nincs babaillata”. A szag fokozódik túlzott izzadás esetén, például láz és intenzív testmozgás, menstruáció és szájon át történő fogamzásgátló szedése esetén15. Valamennyi szerző egyetért abban, hogy a testszag pusztító hatással van a betegek személyes, társadalmi és munkahelyi életére – sokan kényszeres higiéniai szokásokat alakítanak ki, hogy leplezzék szagukat -, valamint pszichoszociális zavarokkal, szorongással, depressziós szindrómákkal és még öngyilkossági kísérletekkel is jár1,16. Nem ismert, hogy ezek a tünetek a tiramin és más neurotranszmitterek, amelyek az FMO34 enzim szubsztrátjai, kóros anyagcseréjének tulajdoníthatók-e. Továbbá a károsodott nitrogén-anyagcsere összefüggésben áll a magas vérnyomással és a fokozott kardiovaszkuláris kockázattal2.
A legtöbb esetben a diagnózis átlagosan 10 évet késik8 , mivel az orvosok nem ismerik a betegséget, és a betegek halogatják a konzultációt, mert félnek attól, hogy a rossz higiénia miatt hibáztatják őket. Bár autoszomális recesszív, nem nemhez kötődő rendellenességről van szó, mégis gyakrabban diagnosztizálják nőknél, aminek oka lehet a hormonális tényezők hatása, vagy az, hogy a nők kevésbé jól tolerálják a tüneteket. A differenciáldiagnózisok közé tartozik a bakteriális vaginózis, a húgyúti fertőzések, a dimetilglicinuria és a máj- vagy vesebetegség17.
A diagnózis megerősítése a vizelet TMANO/(TMA + TMANO) arányának biokémiai meghatározásával történik a vizeletben2. Ez az arány homozigóta betegeknél drasztikusan csökken, de túlterheléses vizsgálatra van szükség (600 mg TMA) az egészséges egyének és a heterozigóta betegek megkülönböztetéséhez6.
A molekuláris genotípus vizsgálata lehetővé teszi a betegséggel összefüggő mutáció kimutatását. A bemutatott esetben a T307P mutáció (c.919A>C) az FMO3 fehérje elsődleges szerkezetében az arginin aminosav glicinre cserélődik. Ez egy korábban le nem írt mutáció.
Jelenleg nincs etiológiai kezelés, de a kolinban gazdag élelmiszerek és a TMANO ellenőrzött elhagyása az étrendből minimalizálja a rossz szagot, és a betegek állapota javul.
A kolin elsősorban a tojásban, szervhúsokban, sovány húsokban, lazacban és tőkehalban, borsóban, babban, spenótban, káposztában, egyes hüvelyesekben, például babban, diófélékben és gyorséttermi termékekben, például lasagne-ban, hamburgerben és pizzában található. A TMANO tengeri halakból és rákfélékből származik.
Az egészséges egyének kolinszükséglete 550 mg/nap (férfiak) és 425 mg/nap (nők)18. A plazmakolin és a foszfatidil-kolin a sejtmembrán részei, szükségesek annak szerkezeti integritásához, és részt vesznek a transzmembrán jelátvitelben, a kolinerg neurotranszmisszióban, valamint a lipidszállításban és -anyagcserében19. A kolinhiányos étrendet egyénre szabottan kell beállítani, mivel a nagyon megszorító étrend zsírmájhoz, növekedési elmaradáshoz, csontrendellenességekhez és veseelégtelenséghez vezethet20. A kolin korlátozása nem ajánlott terhes nők és növekvő gyermekek számára. A minimális kolinszintnek 100 mg/napnak kell lennie18 (nagyon szigorú étrend); ezeket az étrendeket táplálkozási szakembernek kell követnie, mivel magas biológiai értékű fehérjék (tojásfehérje vagy szója), mérsékelt mennyiségű zsír (30%) mint energiaforrás és megfelelő mennyiségű gyümölcs és zöldség bevitelét igénylik. Ezenkívül a betegeket vitamin-komplexekkel kell kiegészíteni, amelyek a vitaminok és ásványi anyagok, különösen a folsav és a riboflavin RDA (ajánlott napi adag) 100%-át tartalmazzák, mivel a kolinhiány a folsav felhasználásához vezet a homocisztein metioninná történő metilálásában, és így a folsavraktárak kimerüléséhez21 .
Rövid neomicin, metronidazol (500 mg/12h 10 napon át) és laktulóz adjuváns kezelésként javasolták a bélflóra TMA-termelésének csökkentésére2,22. Ioncserélő gyanták, aktív szén (1,5 g/nap 10 napig) és réz-klorofillin23 (180 mg/nap 21 napig) szintén hatásosnak bizonyultak. Célszerű ezeket az intézkedéseket rendszeresen és fokozott stressz, fertőzések idején vagy a menstruáció alatt alkalmazni. Ezenkívül kerülni kell az olyan gyógyszereket, amelyek zavarhatják a máj metabolizmusát, és a TMA bőrről való eltávolítására 5,5-6,5 pH-értékű szappanok használata javasolt24. Vannak támogató csoportok is, mint például a Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), amelyek információt nyújtanak a betegeknek.
A jövőre vonatkozóan javasolt stratégiák közé tartozik a mutálódott BMF3 gének módosítása és a bél genetikailag mutálódott mikroorganizmusokkal való kolonizációja emberi BMF3-mal,4 bár e terápiák költség-haszon arányát még fel kell mérni.
Az eset bemutatásával szerettünk volna hozzájárulni e sajnálatos anyagcserezavarral kapcsolatos ismeretek bővítéséhez. A magas fokú diagnosztikai gyanú fenntartása lehetővé teszi a korai megerősítést és a diéta korai bevezetését, ami létfontosságú feltétel ezeknek a betegeknek.
Az eset bemutatásával szerettünk volna hozzájárulni ennek a sajnálatos anyagcserezavarnak a megértéséhez.