Patak leírása:
A konzervált Wnt/β-katenin útvonal szabályozza az őssejtek pluripotenciáját és a sejtsorsdöntéseket a fejlődés során. Ez a fejlődési kaszkád integrálja más útvonalak, köztük a retinsav, FGF, TGF-β és BMP jeleit a különböző sejttípusokon és szöveteken belül. A Wnt ligand egy szekretált glikoprotein, amely a Frizzled receptorokhoz kötődik, ami egy nagyobb sejtfelszíni komplex kialakulásához vezet az LRP5/6-al. A Frizzledeket a ZNRF3 és az RNF43 ubikvitinálja, amelyek aktivitását az LGR5/6-hoz kötődő R-spondin gátolja. Ily módon az R-spondinok növelik a sejtek érzékenységét a Wnt-liganddal szemben. A Wnt-receptor-komplex aktiválása a GSK-3β multifunkcionális kináz kiszorítását váltja ki a szabályozó APC/Axin/GSK-3β-komplexből. Wnt-szignál hiányában (Off-állapot) a β-katenint, az E-cadherin sejt-sejtadhéziós adaptorfehérjét és transzkripciós társszabályozót a CK1 és az APC/Axin/GSK-3β-komplex összehangolt foszforilációja célozza meg, ami a β-TrCP/Skp útvonalon keresztül ubikvitinációhoz és proteaszomális degradációhoz vezet. Wnt ligandum jelenlétében (On-state) az LRP5/6 társreceptor komplexbe kerül a Wnt-hez kötött Frizzleddel. Ez a Dishevelled (Dvl) aktiválódásához vezet szekvenciális foszforiláció, poliubikvitináció és polimerizáció révén, amely egy tisztázatlan mechanizmuson keresztül, amely magában foglalhatja a szubsztrátcsapdázást és/vagy endoszóma-szekvenciát, kiszorítja a GSK-3β-t az APC/Axinból. A stabilizált β-katenin a Rac1 és más faktorok segítségével transzlokálódik a sejtmagba, ahol LEF/TCF transzkripciós faktorokhoz kötődik, kiszorítva a ko-represszorokat és további koaktivátorokat toborozva a Wnt célgénekhez. Ezenkívül a β-katenin számos más transzkripciós faktorral együttműködik a specifikus célpontok szabályozása érdekében. Fontos, hogy a kutatók olyan β-katenin pontmutációkat találtak humán tumorokban, amelyek megakadályozzák a GSK-3β foszforilálását, és így annak aberráns felhalmozódásához vezetnek. E-kadherin, APC, R-spondin és Axin mutációkat is dokumentáltak tumormintákban, ami aláhúzza ennek az útvonalnak a rákban történő deregulációját. Kimutatták, hogy a Wnt jelátvitel más, a rákban szerepet játszó transzkripciós regulátorok, például a TAZ és a Snail1 nukleáris felhalmozódását is elősegíti. Továbbá a GSK-3β részt vesz a glikogén-metabolizmusban és más jelátviteli útvonalakban, ami miatt gátlása releváns a cukorbetegség és a neurodegeneratív rendellenességek szempontjából.