Fármacos antiinflamatorios no esteroideos

Los AINEs proporcionan una excelente analgesia para el dolor leve a moderado resultante de la cirugía, las lesiones y las enfermedades. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la enzima prostaglandina H2 sintetasa en el lugar de la COX, lo que provoca una reducción de la producción de prostaglandinas en el lugar de la lesión tisular y la atenuación de la cascada inflamatoria. Además de sus efectos periféricos, también se ha demostrado que los AINE ejercen una acción espinal directa al bloquear la respuesta hiperalgésica inducida por la activación de los receptores espinales de glutamato y sustancia P.144 Se han propuesto como mecanismos de acción adicionales la disminución de la producción de leucotrienos, la activación de las vías de la serotonina y la inhibición de los aminoácidos excitatorios, la hiperalgesia mediada por NMDA y la inhibición central de la biosíntesis de prostaglandinas.145,146 La enzima COX-1 está presente en el cerebro, el tracto gastrointestinal, los riñones y las plaquetas y se expresa de forma constitutiva. Preserva la integridad y la función de la mucosa gástrica, la agregación plaquetaria y la perfusión renal. La expresión de la COX-2 es inducida por la inflamación o la lesión tisular. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la inflamación, pero tienen menos efecto sobre la función de la mucosa gástrica y tienen menos efectos sobre la agregación plaquetaria, por lo que tienen menos efectos adversos. Sin embargo, sus efectos nocivos sobre la perfusión renal no difieren de los de los fármacos no selectivos de la COX, ya que la COX-2 se expresa de forma constitutiva en los tejidos renales y puede participar en los procesos homeostáticos renales dependientes de las prostaglandinas.147 Los riesgos de toxicidad renal aumentan en presencia de hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción renal preexistente o con el uso simultáneo de otros fármacos nefrotóxicos. Los informes sobre acontecimientos trombóticos cardiovasculares y del SNC tras su uso a largo y corto plazo en adultos llevaron a la retirada del mercado de dos de los inhibidores de la COX-2, el rofecoxib y el valdecoxib148,149; el riesgo de que estos agentes causen complicaciones trombóticas en los niños sigue siendo desconocido. La mayoría de los estudios pediátricos han evaluado el uso de medicamentos COX no selectivos. En estudios con adultos, los inhibidores de la COX-2 han producido generalmente, aunque no siempre, una analgesia aproximadamente equivalente a la de los AINE tradicionales.

Diclofenaco proporciona una analgesia eficaz después de procedimientos quirúrgicos menores en niños. Sólo está disponible como comprimido oral en Estados Unidos, pero está disponible como supositorio y en forma inyectable en varios países. La dosis pediátrica de diclofenaco es de 1 mg/kg cada 8 horas por vía oral, 0,5 mg/kg por vía rectal y 0,3 mg/kg por vía intravenosa.151 Las dosis orales y rectales reflejan biodisponibilidades de 0,36, 0,35 y 0,6 para las formas de suspensión, comprimidos dispersables y supositorios, respectivamente. Cuando el diclofenaco se administró por vía rectal, la biodisponibilidad relativa fue mayor y la concentración máxima se alcanzó antes que tras la administración de comprimidos con recubrimiento entérico por vía oral.152 Los niños que recibieron diclofenaco experimentaron una analgesia comparable a los que recibieron bupivacaína caudal o ketorolaco IV para la reparación de hernias inguinales.153-155 En niños sometidos a amigdalectomía y/o adenoidectomía, el diclofenaco produjo una analgesia superior con menos dosis de opioides suplementarios, menos náuseas y vómitos, y una reanudación más temprana de la ingesta oral en comparación con el paracetamol.156,157 Aunque hay informes ocasionales sobre un aumento de las hemorragias y la inquietud en la sala de recuperación en los niños que recibieron diclofenaco en comparación con los que habían recibido papaveretum durante la amigdalectomía,158 una revisión Cochrane estableció que los AINE no causaban ningún aumento de las hemorragias que requirieran el regreso al quirófano (OR) en los niños. Sin embargo, al examinar el riesgo de hemorragia con diferentes tipos de AINE, el ketorolac (pero no otros AINE) se asoció con un aumento estadísticamente significativo de la hemorragia después de la amigdalectomía.159,160 En general, hubo menos náuseas y vómitos con los AINE en comparación con los analgésicos alternativos, lo que sugiere que sus beneficios superan sus aspectos negativos. Un ensayo prospectivo y aleatorizado asignó a 91 niños con trastornos respiratorios del sueño a paracetamol con ibuprofeno o morfina para la analgesia después de una amigdalectomía. Hubo un aumento de casi 4 veces en el número de eventos de desaturación (a partir de los niveles preoperatorios) durante la primera noche postoperatoria en el grupo de la morfina, y una disminución en el número de eventos de desaturación durante el mismo período en el grupo del ibuprofeno. En general, las puntuaciones de dolor en el grupo de la morfina fueron menores, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas. El estudio se dio por finalizado antes de tiempo como consecuencia de los resultados preliminares y de un incidente de depresión respiratoria en el domicilio, que provocó el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) pediátrica en el grupo de la morfina.161

El ketorolac, la indometacina y el ibuprofeno son los únicos AINE inyectables disponibles en los Estados Unidos. La indometacina es el AINE más utilizado para el cierre del conducto arterioso persistente en neonatos prematuros. La formulación intravenosa del ibuprofeno está indicada para niños y adultos en Estados Unidos. El ketoprofeno, el parecoxib y el diclofenaco son otros AINE inyectables que están disponibles fuera de Estados Unidos. Un amplio estudio multicéntrico comparó los riesgos de efectos adversos graves del ketorolaco, el ketoprofeno y el diclofenaco por vía intravenosa en más de 11.000 adultos sometidos a una intervención quirúrgica mayor.162 Los resultados indicaron que el 1,4% de los adultos experimentaron un resultado adverso grave, incluyendo hemorragia en el sitio quirúrgico (1%), muerte (0,17%), reacciones alérgicas graves (0,12%), insuficiencia renal (0,09%) y hemorragia gastrointestinal (0,04%), sin diferencias en los resultados entre los grupos. No se dispone de estudios similares a gran escala para niños, pero un estudio controlado con placebo de 161 niños sometidos a amigdalectomía que recibieron ibuprofeno IV (10 mg/kg IV) (n = 82) demostró un efecto ahorrador de opioides sin un aumento de la hemorragia,163 consistente con los hallazgos de revisiones más amplias.160

Se ha demostrado que el ketorolac proporciona una analgesia postoperatoria similar a la de los opioides en niños de todas las edades.164-167 Entre sus beneficios se encuentra la ausencia de efectos adversos de los opioides (depresión respiratoria, sedación, náuseas y prurito), lo que lo convierte en una opción atractiva para el tratamiento del dolor postoperatorio. Sin embargo, al igual que todos los AINE, conlleva riesgos de disfunción plaquetaria, hemorragia gastrointestinal y disfunción renal. El ketorolac (1 mg/kg) administrado a 18 neonatos prematuros y a término sometidos a procedimientos dolorosos en el quirófano o en la UCI neonatal,165 reveló una reducción de las puntuaciones de dolor (Neonatal Infant Pain Scale) sin incidentes de hemorragia sistémica o local y sin complicaciones hematológicas, hepáticas o renales (nótese que esta dosis es el doble de la dosis habitualmente recomendada de 0,5 mg/kg). Del mismo modo, no se observaron efectos adversos en la salida del drenaje quirúrgico, en las pruebas de función renal o hepática o en la saturación de oxígeno después de una cirugía mayor en 37 lactantes y niños pequeños de entre 6 y 18 meses de edad.168 Los niños de ese estudio recibieron infusiones continuas de morfina en el postoperatorio, lo que confundió la evaluación de la eficacia analgésica del ketorolaco. En estudios de dosis única, la farmacocinética (PK) del ketorolac en lactantes y niños pequeños (2-18 meses de edad) parece ser homogénea y muestra una eliminación relativamente rápida del enantiómero analgésico S, con un aclaramiento más lento del enantiómero R.168,169 Por último, el ketorolac se ha utilizado para complementar la analgesia con opioides, sin que aumenten las complicaciones renales o hemorrágicas en lactantes y niños después de una cirugía a corazón abierto.170-172 No obstante, debido a que el ketorolac puede reducir el flujo sanguíneo renal, muchos recomiendan que su tratamiento se limite a 48 o 72 horas, y que se compruebe la función renal si se requiere un tratamiento de más de 72 horas.168,169

Otro tema controvertido en relación con los AINE se refiere a sus efectos sobre la cicatrización ósea y su uso en niños sometidos a fusión espinal. Las prostaglandinas desempeñan un papel integral en el metabolismo óseo e influyen significativamente en la resorción y la formación ósea; sin embargo, predominan sus efectos sobre la formación ósea. Los AINE inhiben la formación de prostaglandinas, por lo que se teme que puedan favorecer la no unión tras la fusión espinal. Los estudios en conejos y algunos estudios en adultos han informado de una mayor incidencia de no unión o pseudoartrosis, en particular con el uso de grandes dosis de ketorolac.173,174 Sin embargo, no se han encontrado diferencias en cuanto a la progresión de la curva, el fallo de los herrajes, la pseudoartrosis o la necesidad de reintervención en niños y adolescentes que recibieron ketorolac en el período postoperatorio inmediato en comparación con los que no lo recibieron.175-177 Cabe destacar que la mayoría de los datos pediátricos proceden de niños sanos con escoliosis idiopática, por lo que resulta problemático extrapolar estos datos a niños con comorbilidades o con escoliosis neuromuscular. No existe ninguna ventaja única de la vía intravenosa con los AINE. Tampoco hay pruebas de que el ketorolaco intravenoso sea un analgésico más potente que dosis comparables (es decir, equipotentes) de una serie de otros AINE administrados por vía oral o rectal.178

Un metaanálisis sobre el uso de AINE para el dolor postoperatorio que incluyó 27 estudios comparó a 567 niños que recibieron AINE con 418 niños que no los recibieron.179 La coadministración de AINE y opioides durante el periodo perioperatorio disminuyó la necesidad de opioides en la unidad de cuidados postanestésicos (UPA) y en las primeras 24 horas después de la cirugía, disminuyó la intensidad del dolor en la UPA y redujo las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) durante las primeras 24 horas del postoperatorio. Aunque los AINE parecen ser más eficaces que el paracetamol para el dolor agudo,180 los estudios de modelización demuestran que la terapia combinada prolonga la duración de la analgesia de ambos fármacos.181 Muchos estudios también han demostrado los beneficios de la terapia combinada programada en niños, a menudo con mejores resultados que cualquiera de los dos fármacos por separado.182,183 Por lo tanto, estos dos medicamentos forman parte de las directrices globales de la Organización Mundial de la Salud sobre el tratamiento del dolor en los niños184 y deberían servir como base de un régimen analgésico seguro, eficaz y que ahorre opioides.