Sufrió muchas vicisitudes tras la expulsión de los jesuitas, primero ordenada por Carlos III de España en 1767, y luego en los años 1850 y 1861, durante los primeros años de la era republicana. Durante muchos años sirvió de parque al cuartel adyacente, que ocupaba parte de la casa-escuela de la Compañía de Jesús.

Su arquitectura corresponde al estilo llamado «jesuítico», de tipo denominado «de predicación». Gran parte de la fachada fue tallada en piedra de la isla de Tierrabomba, y en el interior, al pie del altar mayor de mármol importado de Italia por el obispo Eugenio Biffi, reposan las reliquias del titular en una urna de bronce dorado y cristal, regalo del Papa León XIII.

En 1921 se eliminó la típica media naranja y se levantó la actual cúpula, obra de Lelarge. La fachada de la iglesia se aparta del estilo barroco de otras entradas. Hay un segundo piso sobre las capillas, que están intercomunicadas a través de arcos de medio punto y cubiertas con bóvedas de arista. Esta iglesia cuenta con un órgano y un coro similares a los de la Archibasílica de San Juan de Letrán en Roma.

El interior de la iglesia de la Compañía se distingue por la severidad de sus elementos arquitectónicos, en contraste con la profusión barroca utilizada por los jesuitas en otros lugares de la América española. Su fachada está considerada como la más rica y monumental de Cartagena.