El metabolismo del tamoxifeno es complejo, pero se sabe que el CYP2D6 es necesario para formar los 2 metabolitos activos más importantes. Por lo tanto, un paciente que tome un inhibidor del CYP2D6 junto con el tamoxifeno puede tener una eficacia reducida del tamoxifeno. El tamoxifeno también es metabolizado por el CYP3A4, pero como el CYP2D6 es la enzima responsable de producir los metabolitos activos, la inhibición de la actividad del CYP3A4 no parece ser tan importante como la del CYP2D6.
Algunas evidencias sugieren, sin embargo, que los inductores enzimáticos pueden aumentar el metabolismo del glucurónido del metabolito activo más importante, por lo que hay que considerar la posibilidad de que los inductores enzimáticos como la rifampicina también puedan reducir la eficacia del tamoxifeno.
¿Qué ocurre con la deficiencia genética de CYP2D6?
Este también es un problema potencial y ha recibido considerable atención. Las pruebas de varios estudios sobre el tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama sugieren que las tasas de recurrencia del cáncer son más altas en pacientes con una actividad del CYP2D6 genéticamente disminuida. Aunque algunos estudios no mostraron esta relación, fueron defectuosos porque no tuvieron en cuenta los medicamentos que inhiben el CYP2D6. En este punto, debemos asumir que la actividad del CYP2D6 determinada genéticamente es un factor importante en el tratamiento con tamoxifeno.
Inhibidores de CYP2D6
- Amiodarona (Cordarone)
- Bupropión (Wellbutrin)
- Clorfeniramina (Chlor-Trimeton)
- Cloroquina (Aralen)
- Clorpromazina (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Difenhidramina (Benadryl)
- Duloxetina (Cymbalta)
- Fluoxetina (Prozac)
- Halofantrina (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxetina (Paxil)
- Perfenazina (Trilafon)
- Propafenona (Rythmol)
- Propoxifeno (Darvon)
- Quinacrina (Atabrine)
- Quinidina (Quinidex, etc)
- Quinina
- Terbinafina (Lamisil)
¿Qué medicamentos inhiben el CYP2D6?
Muchos fármacos son inhibidores del CYP2D6, pero los antidepresivos son probablemente los fármacos más importantes en los pacientes que reciben tamoxifeno. Las estimaciones sugieren que hasta casi un tercio de las pacientes que reciben tamoxifeno están tomando también antidepresivos. La fluoxetina (Prozac), la paroxetina (Paxil), el bupropión (Wellbutrin) y la duloxetina (Cymbalta) pueden inhibir sustancialmente el CYP2D6 y pueden reducir la eficacia del tamoxifeno. Otros antidepresivos son inhibidores más débiles del CYP2D6, como el citalopram (Celexa), el escitalopram (Lexapro), la desvenlafaxina (Pristiq) y la sertralina (Zoloft). Aunque probablemente sean preferibles a los inhibidores más potentes del CYP2D6, teóricamente podrían inhibir el tamoxifeno en algunas pacientes. La venlafaxina (Effexor) parece tener poco o ningún efecto sobre el CYP2D6. En la Tabla se pueden encontrar otros fármacos que inhiben el CYP2D6. (Obsérvese que los inhibidores modestos del CYP2D6, como la cimetidina y la sertralina, no están incluidos en la Tabla.)
Algunos antihistamínicos de venta libre, como la difenhidramina (Benadryl), inhiben el CYP2D6, por lo que es posible que no se pueda confiar en los sistemas informatizados de detección de interacciones farmacológicas (que pueden no contener medicamentos de venta libre) para detectar todos los inhibidores del CYP2D6 en pacientes que toman tamoxifeno.
Recomendaciones
Debido a que el resultado potencial de estas interacciones es tan grave, es importante aconsejar a los pacientes que toman tamoxifeno sobre los problemas del CYP2D6.
Para los pacientes que reciben (o están a punto de recibir) tamoxifeno, examine cuidadosamente sus medicamentos actuales en busca de fármacos que inhiban el CYP2D6. La Tabla sería un buen comienzo, pero estas listas cambian con el tiempo con nuevas investigaciones y nuevos medicamentos en el mercado. Consulte una lista actualizada para encontrar inhibidores del CYP2D6.
Se debe aconsejar a las pacientes que reciben tamoxifeno que no empiecen a tomar ningún medicamento nuevo (con receta o de venta libre) sin que alguien compruebe que no es un inhibidor significativo del CYP2D6.
Sería prudente preguntar a las pacientes que toman tamoxifeno si han hablado del tema del CYP2D6 con su médico. Un consenso cada vez mayor sugiere que todos los pacientes que toman tamoxifeno deberían someterse a pruebas para determinar su genotipo CYP2D6. Estas pruebas genéticas están disponibles en el mercado y, aunque no son baratas, aparentemente están cubiertas por al menos algunos planes de seguros.