Il nostro corpo e quello di tutti gli organismi viventi funzionano come batterie: riceviamo energia dal cibo, dalla luce o da altre fonti e la conserviamo. Quando serve, convertiamo l’energia in molecole di adenosina trifosfato (ATP), i portatori primari di energia, che vengono poi riciclati circa 500 volte al giorno, proprio come le batterie ricaricabili. Dobbiamo questa scoperta allo scienziato britannico e poi premio Nobel Peter Mitchell, che ha formulato la teoria chemiosmotica nei primi anni 60. All’epoca, molti scienziati rifiutarono la teoria di Mitchell. Oggi, tuttavia, è universalmente accettato che le molecole di ATP trasferiscono l’energia biologica ai mitocondri, le “centrali elettriche” delle cellule. Questi piccoli organelli citoplasmatici svolgono processi metabolici che mantengono la salute delle cellule e dei tessuti. Dalla scoperta di Mitchell, molti scienziati hanno studiato i processi che fanno andare avanti la vita. Tuttavia, molte domande rimangono. Per esempio, quale ruolo giocano esattamente i mitocondri nel metabolismo del tessuto adiposo, e le cellule grasse contribuiscono allo sviluppo di malattie metaboliche come l’adiposità e il diabete?

Tessuto adiposo: un organo multitasking

Agire come una banca di energia, immagazzinando e rilasciando energia è solo uno dei ruoli del tessuto adiposo altamente dinamico. Gli adipociti, cellule grasse mature, producono e secernono anche ormoni che influenzano l’assunzione di energia. Inoltre, alcuni adipociti possono convertire l’energia chimica in calore. Gli adipociti non sono gli unici componenti del tessuto adiposo, che è fatto anche di tessuto connettivo e altre cellule come preadipociti, macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali e cellule staminali. Queste cellule lavorano insieme per mantenere l’integrità degli adipociti e l’equilibrio ormonale.

Diversi tipi di tessuto adiposo svolgono funzioni diverse. Negli esseri umani, esistono tre tipi di depositi adiposi, che si trovano principalmente sotto la pelle e all’interno dell’addome: tessuto adiposo bianco, marrone e beige o brite. Gli adipociti bianchi sono cellule sferiche abbastanza grandi con pochi mitocondri e una sola goccia lipidica. Immagazzinano le calorie in eccesso sotto forma di trigliceridi da utilizzare in caso di carenza di energia. Il tessuto adipocitario bianco ha anche funzioni endocrine e rilascia ormoni come leptina, adiponectina, acidi grassi e TNF-α che regolano l’omeostasi dei nutrienti, l’assunzione di cibo, l’infiammazione, l’attività cardiovascolare e la rigenerazione dei tessuti (Medina-Gómez, 2016). Il ruolo principale degli adipociti bruni è costruire una difesa naturale contro l’ipotermia bruciando acidi grassi per mantenere la temperatura corporea. Fino allo scorso decennio, i ricercatori pensavano che il tessuto adiposo bruno fosse attivo solo nei neonati e nei bambini piccoli, e che poi si trasformasse in tessuto adipocitario bianco con l’invecchiamento. Tuttavia, le scansioni PET hanno identificato gli adipociti bruni biologicamente attivi in vari punti sotto la pelle nella regione sopraclavicolare e intorno ai vasi sanguigni e agli organi solidi negli adulti (Sacks e Symonds, 2013). Gli adipociti marroni sono più piccoli di quelli bianchi, contengono molti mitocondri e diverse piccole gocce di lipidi. Gli scienziati stanno studiando come si sviluppano gli adipociti beige/bruni e come interagiscono con le altre cellule adipose. Nella fase di riposo, assomigliano agli adipociti bianchi, ma alla stimolazione del freddo, acquisiscono un fenotipo simile a quello degli adipociti bruni insieme alle capacità termogeniche di tali cellule (Sidossis e Kajimura, 2015).

Anche se hanno caratteristiche specifiche, i diversi tipi di tessuto adiposo sono complementari nelle loro funzioni. Lavorano insieme in una cooperazione ben calibrata per mantenere l’equilibrio metabolico. Ma cosa succede quando questo equilibrio diventa instabile? Studi recenti hanno dimostrato che quando la funzione protettiva del tessuto adiposo bruno contro le malattie metaboliche viene interrotta, possono insorgere malattie come il diabete mellito di tipo 2 e le adiposità. Inoltre, l’eccesso di tessuto adiposo bianco aumenta il fattore di rischio di malattie cardiache e insufficienza cardiaca.

Cercando di identificare il legame tra adiposità e resistenza all’insulina

“Il tessuto adiposo contiene molte molecole che sono coinvolte nei processi necessari per mantenere l’equilibrio metabolico. Ecco perché gioca un ruolo cruciale nell’insorgenza delle malattie metaboliche”, spiega Melissa Olekson, specialista del supporto scientifico di PromoCell. Oggi l’obesità rappresenta un’epidemia sanitaria globale. È collegata a malattie ad alta mortalità come il diabete mellito di tipo 2 e le patologie cardiovascolari. Ogni anno, l’obesità diventa più diffusa. Studi recenti suggeriscono che il 18% degli uomini e il 21% delle donne a livello globale saranno classificati come obesi entro il 2025, con più di 300 milioni di persone che soffrono di diabete di tipo 2 associato all’obesità (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Sulla base di questa allarmante previsione, i ricercatori si stanno sforzando di caratterizzare meglio i meccanismi molecolari che collegano il tessuto adiposo ai disturbi metabolici. L’obesità risulta quando l’assunzione di energia supera la spesa energetica e dipende anche dall’interazione di molti fattori tra cui la genetica, l’epigenetica, l’ambiente e lo stile di vita (Schwartz et al., 2017). Questo spiega perché, a differenza della maggior parte delle malattie endocrine, i ricercatori ancora lottano per comprendere i meccanismi patologici sottostanti. Nonostante decenni di ricerca e notevoli investimenti, mancano ancora terapie efficaci.

In caso di aumento di peso “sano”, il tessuto adiposo bianco si espande modificando le dimensioni degli adipociti maturi e reclutando e differenziando cellule staminali mesenchimali pluripotenti. Nell’obesità “malsana”, il tessuto adiposo bianco è disfunzionale e non può espandersi correttamente per immagazzinare l’energia in eccesso. Il grasso si deposita quindi nei tessuti del fegato, dei muscoli, del cuore e di altri organi viscerali, il che porta all’infiammazione locale. Questa cosiddetta “lipotossicità” può poi indurre la resistenza all’insulina e aumentare il rischio di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari (Longo et al., 2019).

Quando il tessuto adiposo si espande rapidamente, può causare morte cellulare, ipossia e stress meccanico. Questi segnali promuovono l’infiltrazione di macrofagi che portano a una risposta infiammatoria. Infatti, analizzando il tessuto adiposo nei pazienti obesi, i ricercatori hanno scoperto che fino al 40% delle cellule sono macrofagi (Weisberg et al., 2003). L’infiammazione cronica di basso grado compromette la funzione del tessuto adiposo, ostacolando l’adipogenesi e riducendo la sensibilità all’insulina. L’attivazione del sistema immunitario negli organi coinvolti nell’omeostasi energetica crea il legame tra obesità e insulino-resistenza.

Prove crescenti suggeriscono che i mitocondri influenzano l’insorgenza e la progressione dell’obesità e delle patologie correlate. I danni alla catena respiratoria mitocondriale compromettono la differenziazione degli adipociti (Cedikova et al., 2016). Sulla base di queste conoscenze, gli scienziati continuano a cercare una comprensione più profonda dei meccanismi molecolari responsabili della disfunzione del tessuto adiposo. Questo permetterà loro di sviluppare trattamenti mirati in modo che i pazienti non subiscano più le conseguenze metaboliche negative dell’obesità.

Adipociti bruni e beige: potenziali obiettivi per la terapia

Insieme agli interventi mirati a migliorare la salute del tessuto adiposo, il tessuto adiposo bruno e gli adipociti beige mostrano la promessa come obiettivi terapeutici per le adiposità. Infatti, il tessuto adiposo bruno è centrale per l’omeostasi energetica e per l’omeostasi del glucosio. Gli adipociti beige risiedono tra gli adipociti bianchi e possono essere attivati in risposta a stimoli esterni come temperature fredde, esercizio e alimentazione. Durante questo processo di “imbrunimento”, gli adipociti beige acquisiscono caratteristiche di tessuto adiposo marrone, consumando energia attraverso la produzione di calore. In alternativa, questi stimoli potrebbero anche indurre la transdifferenziazione degli adipociti bianchi in adipociti marroni maturi. Gli ormoni tra cui le prostaglandine, il peptide natriuretico, le BMP o il VEGF regolano gli adipociti marroni e beige. Questi fattori possono aumentare il dispendio energetico e migliorare l’omeostasi del glucosio e la sensibilità all’insulina. I dati emergenti sostengono la creazione di un “lavandino metabolico” per il glucosio e i trigliceridi, che tratterebbe l’obesità promuovendo lo sviluppo degli adipociti beige (Sidossis e Kajimura, 2015). Un approccio terapeutico alternativo potrebbe basarsi sul blocco di regolatori come il TGF-β, che ostacolano la funzione degli adipociti bruni e beige nei pazienti obesi. In alcuni studi, gli anticorpi neutralizzanti TGF-β proteggono gli animali dall’obesità e dall’insulino-resistenza (Yadav et al, 2011).

Preadipociti: sbirciare nello sviluppo delle malattie metaboliche

Per caratterizzare i percorsi molecolari delle malattie metaboliche e identificare nuove modalità di trattamento, sono necessari modelli in vitro rilevanti. “I preadipociti offrono un modello cellulare molto utile. Non solo forniscono intuizioni sulle vie di segnalazione umane chiave, ma offrono anche una piattaforma per testare possibili trattamenti in vitro”, spiega Olekson. Gli scienziati possono usare i preadipociti per studiare i meccanismi fisiologici e patologici che controllano la funzione e la differenziazione del tessuto adiposo. “Le tecniche utilizzate in questi studi includono la modifica dell’espressione genica e l’analisi dei marcatori cellulari”, dice Olekson. “I preadipociti possono anche essere utilizzati come modello cellulare per gli studi sul diabete o per osservare la differenziazione adipogenica delle cellule staminali mesenchimali”. Per esempio, i ricercatori possono confrontare preadipociti da pazienti diabetici con preadipociti da donatori sani per rilevare le differenze nei processi intracellulari, l’espressione genica e il rilascio di citochine.

Indagando le interazioni tra cellule sane e immunitarie, gli scienziati ottengono intuizioni nei processi infiammatori cronici alla base del diabete di tipo 2 associato all’adiposità. In uno studio recente, Kongsuphol e colleghi hanno co-coltivato il tessuto adiposo con cellule immunitarie in un modello in vitro basato su microfluidi. Poiché questo permette la misurazione delle citochine e fornisce dati sulle reazioni infiammatorie e sulla sensibilità all’insulina, questo modello potrebbe essere utilizzato per lo screening dei farmaci per il diabete.

Similmente a questi ricercatori, gli scienziati di tutto il mondo si stanno sforzando di capire la complessità delle nostre “batterie ricaricabili”. Nella loro ricerca di nuovi metodi per combattere l’obesità, cercano intuizioni nell’estrema plasticità del tessuto adiposo.