13.25.1 Introduzione

Le aldeidi sono composti con una parte terminale di carbonile (HC¼O), e sono insature, cioè contenenti uno o più doppi legami carbonio-carbonio, o sature. Questa differenza strutturale ha un grande significato per la reattività chimica, poiché le aldeidi insature sono da due a tre ordini di grandezza più reattive delle aldeidi sature di lunghezza simile del carbonio. Tuttavia, le aldeidi, in generale, sono componenti onnipresenti nell’ambiente e la loro maggiore abbondanza è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari negli esseri umani. Tuttavia, l’abbondanza di aldeidi nell’ambiente non è sempre una tragedia, perché molti alimenti familiari contengono una varietà di aldeidi non tossiche che, oltre a dare sapore agli alimenti (ad esempio, anicealdeide, benzaldeide, cinnamaldeide, aldeide citrale) e alle bevande (ad esempio, anicealdeide), sono quasi certamente in grado di stimolare azioni benefiche a livello sistemico nell’uomo, come l’attività antinfiammatoria della cinnamaldeide. Eppure queste aldeidi derivate naturalmente sono in qualche misura in “competizione” con le aldeidi generate negli alimenti durante il processo di cottura/riscaldamento, e alcune delle quali, oltre alle loro qualità di miglioramento dell’odore/sapore (per esempio, acroleina, formaldeide), potrebbero benissimo essere dannose per la salute del consumatore. Allo stesso modo, l’aria respirabile pullula di aldeidi generate durante la combustione organica – per esempio, lo scarico degli aerei, lo scarico delle automobili, il fumo delle sigarette, il fumo degli incendi boschivi, le emissioni delle centrali elettriche, e così via – con conseguente aumento quantitativo dei livelli di aldeidi sature e insature nell’aria, tra cui acroleina, a-etilacroleina, formaldeide, crotonaldeide e molte altre. Alcune di queste aldeidi sono difficili da misurare con precisione e possono cambiare la struttura chimica nel tempo a causa delle interazioni chimiche nell’aria (ad es, Anche se le aldeidi ambientali sono inalate da tutti i membri della popolazione, una lista più breve di aldeidi attraverso il loro uso diretto nei processi industriali può portare a esposizioni professionali potenzialmente pericolose associate alla generazione/uso di queste aldeidi in queste industrie, come nelle pratiche di imbalsamazione e profumeria (ad esempio, la formaldeide). Per esacerbare questo “carico ambientale di aldeidi” sempre presente, le esposizioni professionali industriali si verificano con composti che successivamente vengono metabolizzati nel corpo in aldeidi reattive, che sono implicate nella tossicità d’organo a valle del composto genitore. Questo scenario ha portato a più di un esempio illustrativo degli effetti potenzialmente dannosi dell’esposizione alle aldeidi. Per esempio, gli operai dell’industria della plastica esposti al cloruro di vinile per diversi decenni sviluppano l’emangiosarcoma epatico, un raro tumore delle cellule endoteliali, a tassi significativamente superiori a quelli dei lavoratori non esposti. Anche se il meccanismo preciso non è noto, il metabolita 2-cloroacetaldeide è implicato. Allo stesso modo, gli effetti dannosi dell’esposizione all’1,3-butadiene negli esseri umani (e nei modelli sperimentali) sono attribuiti alla sua conversione in crotonaldeide, un’aldeide insatura a quattro carboni. Ancora meglio documentati sono gli effetti collaterali tossici (per esempio, cardiotossicità, tossicità della vescica urinaria) del farmaco antitumorale, la Ciclofosfamide, che sono in gran parte attribuiti alla generazione dell’aldeide insatura a tre carboni, l’acroleina, e questi effetti sono ricapitolati in ambienti sperimentali usando l’acroleina da sola o con il precursore dell’acroleina, l’allelina. A complicare la situazione, molte aldeidi presenti nell’ambiente o generate da esposizioni ambientali sono anche prodotte come sottoprodotti del normale metabolismo nel corpo umano. Per esempio, la produzione di acroleina è aumentata in condizioni di stress ossidativo, diabete e infiammazione, e quindi queste condizioni probabilmente promuovono il “rilascio di aldeidi indotte”, che invariabilmente aggrava la patogenesi.

A prescindere dalla fonte di aldeide o dalla sua struttura chimica, il sistema cardiovascolare (cuore e vasi sanguigni) è squisitamente sensibile agli effetti dell’esposizione alle aldeidi (ad es, vasodilatazione, vasopressore, stordimento miocardico) ed è anche ben attrezzato per difendersi dalla tossicità indotta dall’aldeide attraverso una varietà di enzimi metabolici e di detossificazione. Infatti, l’induzione di enzimi aldeide-metabolizzanti usando ossidanti dietetici modello, come il ditiolo-3-tione (D3T), protegge le cellule cardiovascolari contro successive sfide ossidanti e aldeidi, fornendo prove della funzione protettiva di questi sistemi. I polimorfismi genici nei geni che metabolizzano le aldeidi, come le glutatione S-transferasi (GST), rappresentano alterazioni nella capacità di metabolizzare le aldeidi e/o nella specificità del substrato in modi che diminuiscono il metabolismo delle aldeidi, e quindi potrebbero portare a una tossicità aggiunta indotta dalle aldeidi nei tessuti cardiovascolari e in altri organi. Questi esperimenti naturali di perdita di funzione sono evidenziati in studi epidemiologici, dove, per esempio, il genotipo GSTT1- null è associato a un aumento della morbilità e della mortalità per malattie cardiovascolari nei fumatori diabetici rispetto alla popolazione di riferimento abbinata con GSTT1. Studi simili utilizzando modelli animali geneticamente modificati hanno fornito un ulteriore supporto al ruolo protettivo di questi sistemi enzimatici nelle cellule cardiovascolari sotto varie forme di stress aldeidico.

Nonostante la ricchezza di prove associative per gli effetti cardiovascolari e la tossicità indotti dalle aldeidi, il meccanismo di base alla base dell’azione delle aldeidi rimane sfuggente anche se studi recenti hanno rivelato importanti obiettivi endogeni delle aldeidi. Per esempio, un lavoro recente ha evidenziato l’interazione dell’aldeide con la classe di recettori potenziali transitori (TRP) di recettori non selettivi della membrana del calcio, compreso TRPA1, un recettore endogeno per 4-idrossi-trans-2-nonenale (HNE) e acroleina. TRPA1 media sia la sensazione di dolore indotta dall’HNE che l’edema polmonare indotto dal fumo di sigaretta e dall’acroleina e l’ipercontrattilità delle vie aeree, rispettivamente, attraverso le fibre C sensoriali periferiche situate in tutto il corpo. Inoltre, sono stati generalizzati i meccanismi per cui un maggiore accumulo cellulare di addotti proteina-aldeide nel reticolo endoplasmatico (ER) innesca lo stress ER e la complessa risposta proteica dispiegata (UPR), che è stata implicata nel diabete di tipo II e negli effetti cardiovascolari di questa condizione. Inoltre, gli addotti proteina-aldeide sono aumentati in una varietà di stati patologici e specifici addotti proteina-acroleina e proteina-HNE sono presenti nelle placche dei pazienti aterosclerotici e del morbo di Alzheimer, fornendo una base potenziale per la UPR indotta dalle aldeidi anche in queste condizioni. Esistono molti altri obiettivi proteici e non proteici e gli addotti indotti dall’aldeide sono aumentati in una varietà di condizioni ossidative. Il contributo di specifici addotti proteina-aldeide in ER, mitocondri, DNA, o canali di membrana in queste condizioni non è chiaro, ma sarà al centro di studi futuri, perché chiarire il sottostante rapporto di “causa ed effetto” tra esposizione all’aldeide, addotti proteina-aldeide e tossicità cardiovascolare fornirà nuovi obiettivi terapeutici che potrebbero migliorare alcuni degli effetti negativi dell’esposizione all’aldeide.