3.4. Analisi multivariata (Tabella 4)

La regressione lineare multipla è stata utilizzata per determinare i fattori che influenzano la SDS dell’AH e il guadagno di altezza totale. Le seguenti variabili sono state incluse nel modello: SDS di lunghezza e peso alla nascita, sesso, SDS di altezza target, SDS di altezza e peso all’inizio, dosaggio totale medio (μg/kg/giorno), durata totale della terapia con GH, SDS di guadagno di altezza durante il primo anno di terapia con GH e il fattore di gruppo PrePUB o PUB. Una risposta di crescita significativamente più bassa e un risultato di altezza da adulto sono stati osservati nelle femmine rispetto ai maschi, nei pazienti più leggeri all’inizio del trattamento con GH e nei pazienti puberi. AH SDS era positivamente correlato con l’altezza SDS all’inizio del GH.

4. Discussione

Il nostro studio retrospettivo ha dimostrato che gli adolescenti SGA breve iniziare il trattamento di GH poco prima (meno di un anno) l’inizio della pubertà o in una fase puberale precoce (circa un’età media di 12,3 anni) hanno un aumento di altezza modesto e variabile (0.8 ± 0.7 SDS) quando trattati per 4 anni ad un dosaggio medio di 42 μg/kg / giorno. Solo un terzo di loro ha ottenuto un AH normale, che era positivamente associato all’altezza all’inizio. D’altra parte, gli adolescenti SGA trattati con GH hanno raggiunto un’AH entro l’intervallo di altezza target dei genitori in una percentuale simile a quella dei bambini SGA che sono stati trattati almeno 1 anno prima dell’inizio della pubertà con un dosaggio simile ma per una durata maggiore (1,7 anni in più). Inoltre, il loro guadagno di altezza puberale era maggiore di quello dei bambini prepuberi che iniziavano il trattamento con GH 2.3 anni prima. I nostri dati suggeriscono che quando gli adolescenti SGA corti richiedono la terapia con GH e rispondono ai criteri di rimborso, non dovrebbero essere esclusi dal trattamento con GH a causa della loro età avanzata e dell’imminente sviluppo puberale, ma dovrebbe essere sempre fornita una prognosi di crescita realistica.

Il guadagno di altezza puberale osservato nei soggetti SGA che iniziano il trattamento con GH intorno alla pubertà nel nostro studio era paragonabile a quello osservato nei bambini inglesi sani, che è di 29,5 cm nei ragazzi (volume del testicolo > 3 ml) e 19,2 cm nelle ragazze (stadio Tanner B2) . In uno studio spagnolo, 31 bambini SGA corti non trattati avevano un aumento di altezza puberale inferiore a quello riportato nella popolazione nazionale di riferimento. In uno studio israeliano, è stata osservata una crescita puberale totale e una velocità di picco dell’altezza simili nei bambini SGA corti () rispetto ai bambini corti nati appropriati per l’età gestazionale (). Tuttavia, l’inizio anticipato della pubertà nei bambini SGA non è stato preso in considerazione in questo studio particolare.

Nel nostro studio, l’età di inizio della pubertà era relativamente tardiva, sia nei ragazzi che nelle ragazze. Sospettiamo che, oltre all’esclusione dei pazienti con trattamento aggiuntivo con GnRH, potrebbe essere coinvolto un bias di reclutamento, in quanto soprattutto gli adolescenti bassi con un inizio più tardivo della pubertà, che sperimentano un decelerazione della crescita prepuberale più pronunciato, potrebbero aver richiesto il trattamento con GH. Senza il trattamento con GH, ci si doveva aspettare un guadagno puberale piuttosto basso. Il trattamento con GH ha permesso ai pazienti SGA corti di presentarsi con un guadagno puberale normale come negli adolescenti non-SGA in crescita normale. Nel gruppo prepuberale, l’aumento di altezza puberale osservato era paragonabile agli incrementi riportati da Ranke e Lindberg in un gruppo di 59 (24 femmine) bambini SGA corti trattati almeno due anni prima dell’inizio della pubertà.

Sono scarsi gli studi che valutano l’altezza adulta di bambini SGA corti che iniziano il GH intorno all’inizio della pubertà. Carel et al. hanno trattato con GH una coorte di 91 bambini SGA all’inizio della pubertà ad un’età media di 12,6 anni per una durata relativamente breve di 2,7 ± 0,6 anni, ad un dosaggio relativamente alto di 67 μg/kg/giorno. Molti partecipanti hanno interrotto il trattamento prematuramente, prima che la loro velocità in altezza fosse <2 cm/anno. L’aumento totale dell’altezza è stato di 1,1 ± 0,9 SDS, il che ha permesso al 47% degli adolescenti SGA trattati di raggiungere un’altezza da adulto entro il range normale per la popolazione generale (>-2 SDS). Lem et al. hanno confermato che i pazienti SGA che iniziano il trattamento con GH durante l’adolescenza a un’età mediana di 11,2 anni (quando il 46% era già in pubertà) a un dosaggio di 33 o 66 μg/kg/giorno possono ancora avere una crescita di recupero significativa. In 84 pazienti che hanno raggiunto l’AH, l’altezza è migliorata da -2.9 SDS all’inizio del trattamento a -1.7 SDS all’AH (guadagno di altezza circa 1.2 SDS), permettendo al 62% degli adolescenti di raggiungere un’altezza adulta superiore a -2 SDS.

Nel nostro studio, il risultato di crescita quasi simile dei bambini SGA trattati intorno alla pubertà con quelli che iniziano alcuni anni prima della pubertà potrebbe essere parzialmente spiegato dalla durata relativamente breve del trattamento con GH nel gruppo prepuberale, che ha iniziato la terapia con GH ad un’età relativamente avanzata di 10.0 anni. Gli studi che riportano l’aumento dell’altezza adulta e dell’altezza totale in bambini prepuberi SGA corti dopo la terapia continua con GH, ma che iniziano il trattamento con GH a un’età media molto più giovane rispetto alla nostra coorte, hanno trovato risultati di crescita migliori. L’aumento medio dell’altezza è stato di 1,4 SDS (inizio del GH a circa 7,8 anni) nello studio di Ranke e Lindberg e di 1,7 SDS (inizio del GH a 7,7 anni) nello studio di Bannink et al. Ci aspettiamo che entro i prossimi 5 anni, più pazienti SGA che hanno iniziato il GH a un’età più giovane raggiungeranno l’altezza da adulti e saranno disponibili nel nostro registro per un’analisi comparativa dell’altezza da adulti. Inoltre, lo studio della qualità dei risultati della vita e dello stato occupazionale in relazione all’età all’inizio del trattamento potrebbe essere interessante in questa coorte di pazienti SGA.

Data l’ampia variazione nella risposta alla crescita indotta da GH sia in soggetti prepuberi che puberi, sono stati valutati i predittori della risposta alla crescita e di AH. Come in altri studi, l’AH è stato trovato positivamente correlato all’altezza SDS all’inizio. In accordo con i risultati di Dahlgren e Wikland che includevano bambini SGA corti prepuberali, gli adolescenti SGA più leggeri sono stati trovati a sperimentare un migliore guadagno in altezza nel nostro studio. Noi ipotizziamo che una minore adiposità all’inizio della terapia con GH nei bambini SGA e soprattutto negli adolescenti potrebbe indurre un minor grado di iperandrogenismo surrenale e/o iperinsulinemia compensatoria causando una minore accelerazione dell’età ossea. Inoltre, la risposta di crescita e il risultato finale di altezza a GH nel nostro studio è stato trovato per essere dipendente dal sesso. La risposta di crescita inferiore nelle ragazze rispetto ai ragazzi nel gruppo PUB non è stato spiegato da una differenza nella durata del trattamento, ma può essere correlato alla più forte influenza degli estrogeni che androgeni sulla maturazione ossea. Livelli sierici di estradiolo diminuiti e aumentati sono stati trovati nei bambini SGA al completamento della pubertà. Inoltre, le femmine SGA, rispetto ai maschi, potrebbero essere a rischio per un adrenarca più pronunciato e/o una resistenza all’insulina, che sono entrambi associati con una maturazione ossea più rapida. Nel nostro studio, nessun effetto del dosaggio di GH sul risultato AH è stato trovato, ma il dosaggio somministrato variava solo tra 32 e 53 μg/kg/giorno per il 90% della popolazione. Mentre negli anni prepuberali un guadagno di altezza dose-dipendente è stato trovato nella maggior parte degli studi, questo potrebbe essere di minore importanza a lungo termine e nei bambini SGA puberi

Il nostro studio ha diverse limitazioni. Era uno studio retrospettivo, senza un gruppo di controllo su un numero relativamente piccolo di pazienti. Negli studi retrospettivi e negli studi in cui una gran parte è persa al follow-up (per un quarto dei pazienti, nessuna altezza da adulto è stata riportata nel nostro registro), potrebbe essere presente una certa sovrastima dell’effetto. Tuttavia, studi non registrati hanno riportato effetti di crescita simili o addirittura migliori negli adolescenti SGA. D’altra parte, il nostro approccio per calcolare l’SDS dell’AH usando i riferimenti degli adulti (SDS per l’età di 21 anni) potrebbe sottostimare l’SDS dell’AH poiché alcuni pazienti potrebbero essere cresciuti di qualche centimetro dopo l’ultima visita disponibile nel registro. Il registro non include bambini SGA non trattati, rendendo impossibile un confronto diretto con pazienti non trattati. Negli adolescenti SGA corti non trattati, un aumento di altezza di 0,5 SDS dall’inizio della pubertà è stato riportato in precedenza da Carel et al. e dovrebbe essere preso in considerazione. Il reperimento di controlli storici per il confronto è stato giudicato difficile dai centri partecipanti, poiché sono necessari dati longitudinali fino all’altezza dell’adulto e la tendenza secolare potrebbe favorire una maggiore AH nel gruppo attuale trattato con GH.

Per aumentare l’efficacia del trattamento con GH negli adolescenti SGA bassi, sono state provate diverse opzioni o sono ancora in fase di studio. Dosaggi più elevati di GH sono stati studiati in un recente studio di Lem et al. Questi autori hanno dimostrato che i pazienti SGA che iniziano il loro trattamento intorno alla pubertà e trattati con un dosaggio di GH di 66 μg/kg/giorno hanno ottenuto un AH superiore di 0,5-0,6 SDS rispetto a quelli trattati con 33 μg/kg/giorno, dopo aver corretto le variabili influenti (sesso, età all’inizio, altezza SDS all’inizio, anni di trattamento prima della pubertà, e SDS di altezza target). Tuttavia, la decisione di trattare i pazienti SGA con dosi di GH più elevate deve essere valutata rispetto ai potenziali problemi di sicurezza a lungo termine, dato il rischio di elevati livelli sierici di IGF-1 in fino a un terzo dei pazienti quando vengono somministrati dosaggi di GH di 66 μg/kg/giorno. Inoltre, l’aumento della dose di GH è limitato dall’etichetta del farmaco per SGA.

L’aggiunta di agonisti GnRH è stata testata in adolescenti SGA corti al fine di prolungare la durata del trattamento con GH e migliorare il risultato dell’altezza dell’adulto. Tuttavia non ci sono prove convincenti che l’AH nei bambini SGA corti trattati con GH possa essere migliorata posticipando l’inizio della pubertà con un agonista GnRH. In uno studio randomizzato di adolescenti bassi (stadio Tanner 2 e 3), nati con un peso adeguato alla nascita () o SGA () con un’altezza prevista per gli adulti inferiore a -2 SDS e che hanno ricevuto GH in combinazione con un agonista GnRH per 3 anni, non è stata osservata alcuna differenza nell’altezza degli adulti rispetto a un gruppo di controllo non trattato per età e altezza () . Lem et al. hanno dimostrato che l’aggiunta di un agonista GnRH per 2 anni in bambini SGA trattati con GH corto con un’altezza all’inizio della pubertà <140 cm (considerati come aventi una scarsa aspettativa di AH) ha avuto un AH simile a quella dei pazienti che ricevevano solo GH. Prolungare la fase di crescita puberale per un periodo molto più lungo con l’agonista GnRH e/o l’aggiunta di agenti bloccanti gli estrogeni dovrebbe essere ulteriormente esplorato, come la somministrazione di agonista GnRH per 3,5 anni è stato trovato per aumentare l’altezza adulta di 0,6 SDS in un gruppo di 26 adolescenti con statura molto bassa di origini diverse. L’impatto psicosociale di tale trattamento combinato (rendimento scolastico, accettazione sociale e autostima generale) dovrebbe anche essere ulteriormente studiato.

In conclusione, il nostro studio dimostra che gli adolescenti SGA corti che iniziano la terapia con GH in una fase puberale precoce hanno un aumento di altezza modesto e variabile. Il miglior risultato in altezza da adulti può essere previsto in quelli con il più basso deficit di altezza all’inizio del trattamento con GH. La nostra scoperta che i pazienti di sesso femminile e quelli con un peso corporeo più elevato sono a maggior rischio di un cattivo risultato in altezza da adulti deve essere confermata in studi più ampi.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non c’è nessun conflitto di interesse riguardo alla pubblicazione di questo articolo.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano C. Derycke e F. Verlinde per il loro aiuto nella raccolta dei dati. Gli autori desiderano ringraziare anche gli altri membri di BESPEED che hanno contribuito al registro BELGROW (registro belga dei pazienti trattati con ormone della crescita): V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien, e R. Zeevaert.