Si è sicuri della diagnosi?

Cosa si deve cercare nell’anamnesi

I pazienti presentano generalmente un’alterazione neurologica, cioè l’atassia, fin dai primi mesi di vita. L’atassia troncale (oscillazioni del tronco) può essere evidente al 5°-6° mese di vita, mentre l’atassia del passo appare quando il bambino affetto inizia a camminare, con frequenti cadute. L’aprassia oculomotoria (movimenti oculari volontari lenti o assenti) è evidente dal secondo anno di vita. La neurodegenerazione è progressiva, portando i pazienti su una sedia a rotelle nella seconda decade di vita (Figura 1).

Figura 1.

Molti pazienti (circa il 70%) soffrono di infezioni sinopolmonari ricorrenti, portando la maggior parte di loro alla morte negli anni adolescenziali. La seconda causa di morte è la comparsa di leucemia o linfoma a cellule T o, più raramente, di tumori solidi. La drammatica radioipersensibilità associata a questa malattia rende difficili i trattamenti antitumorali, per cui vengono generalmente utilizzati protocolli attenuati.

Riscontri caratteristici all’esame fisico

La seconda caratteristica della malattia è la presenza di teleangectasie oculocutanee (Figura 2), presenti in più del 90% dei pazienti. A livello cutaneo si notano spesso macchie café-au-lait, granulomi, aree ipo- e iperpigmentate e capelli ingrigiti precoci. Un aspetto progeroide è caratteristico di molti pazienti.

Risultati attesi degli studi diagnostici

La diagnosi è supportata da alti livelli di alfafetoproteina nel siero e da un aumentato tasso di rottura cromosomica, sia spontanea che indotta da radiazioni gamma e farmaci radiomimetici, e dall’assenza della proteina ATM (come mostrato dall’analisi Western Blot). La risonanza magnetica nucleare (RMN) dimostra un’atrofia cerebellare aspecifica, che coinvolge il verme e/o gli emisferi, e l’allargamento del quarto ventricolo.

Conferma della diagnosi

La conferma della diagnosi è talvolta difficile nei pazienti con un fenotipo più lieve; la diagnosi differenziale rispetto all’AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 e AOA2 (ataxias with oculomotor apraxia type 1 and 2 (AOA1, AOA2) viene fatta principalmente in laboratorio sulla base di un western blot multiplo fatto con gli anticorpi specifici. L’analisi molecolare del gene ATM, eseguita mediante cromatografia liquida denaturante ad alte prestazioni (DHPLC), sequenziamento diretto e/o saggio multiplex ligation-dependent probe (MLPA), dà la conferma definitiva della diagnosi.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

L’Atassia Telangiectasia è ereditata in modo autosomico recessivo, il che significa che due genitori sani, entrambi portatori di una mutazione ATM, hanno ad ogni gravidanza un rischio del 25% di dare alla luce un bambino affetto. Come nel caso di altre malattie autosomiche recessive, la consanguineità è un fattore di rischio. L’Atassia Telangiectasia è presente in tutto il mondo.

Qual è la causa della malattia?

Eziologia

L’atassia telangiectasia è causata da mutazioni bialleliche nel gene ATM

Patofisiologia

Il gene ATM è un controllore del ciclo cellulare e della risposta cellulare allo stress ossidativo e alle rotture del doppio filo di DNA, le lesioni più tossiche del DNA. L’assenza della proteina ATM porta alla disregolazione del ciclo cellulare, all’assenza di riparazione delle lesioni del DNA e ad un aumento del tasso di danno cromosomico.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

L’Atassia Telangiectasia è una malattia multisistemica con caratteristiche neurologiche, immunologiche ed endocrine. La complicazione più evidente è la ricorrenza di infezioni sinopolmonari, dovuta all’immunodeficienza e/o alla difficoltà di deglutizione, che provoca l’aspirazione (ab ingestis pneumoni). L’infusione periodica di immunoglobuline e il supporto fisioterapico costante potrebbero ritardare le conseguenze di questi difetti.

Opzioni di trattamento

La prevenzione delle manifestazioni primarie della malattia è stata finora infruttuosa. Terapie sintomatiche con effetti minimi o nulli sono state tentate negli anni passati. Recentemente, pochi pazienti hanno dimostrato di rispondere alla terapia con corticosteroidi. Studi terapeutici con beta- e dexa-metasone sono ora in corso per ampliare il numero dei pazienti trattati e per trovare il dosaggio ottimale che potrebbe ridurre gli effetti collaterali della somministrazione prolungata di corticosteroidi.

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

I pazienti devono essere costantemente sottoposti a fisioterapia, soprattutto per alleviare i problemi respiratori. Anche l’ippoterapia è fruttuosa, soprattutto per migliorare la postura atassica. Le sedie a rotelle sono necessarie a partire dai 10-12 anni di età nei pazienti con la forma classica e grave della malattia.

Gestione del paziente

Il follow-up dei pazienti è obbligatorio sia per i problemi neurologici che immunologici. Tuttavia, a causa dell’assenza di una terapia efficace, la cachessia progressiva è inarrestabile. Se la malignità è presente, devono essere utilizzati protocolli terapeutici attenuati.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Negli ultimi anni, il numero di pazienti diagnosticati in età adulta è aumentato, grazie al perfezionamento degli strumenti diagnostici. Questi pazienti hanno un esordio tardivo (almeno dopo la pubertà) delle caratteristiche neurologiche, iniziando generalmente con un coinvolgimento periferico (ipotonia, tremori, corea).

L’atassia diventa evidente anni dopo l’esordio e potrebbe rimanere lieve per anni, permettendo una vita abbastanza normale e anche la riproduzione. Considerando il fenotipo lieve, un dosaggio dell’alfafetoproteina sierica è a nostro avviso obbligatorio in tutti i pazienti adulti con atassia idiopatica e risultati molecolari negativi rispetto alle altre forme di atassia dell’adulto.

Nei pazienti classici, il miglioramento della qualità della vita ha negli ultimi due decenni prolungato la durata della vita; di conseguenza, il numero di pazienti AT affetti da tumori è in aumento e i tumori solidi (meningioma, carcinomi mammari e gastrici, ecc) sono frequentemente descritti. Gli oncologi devono essere attenti nel trattamento di questi pazienti, utilizzando protocolli attenuati e riducendo la quantità di analisi radiologiche.

Quali sono le prove?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. “Efficacia del betametasone a bassissimo dosaggio sui sintomi neurologici nell’atassia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Lo scopo di questo studio era di valutare il minimo dosaggio terapeuticamente efficace di betametasone sui sintomi neurologici dell’AT in sei pazienti reattivi con AT. Gli autori hanno trovato che il betametasone è efficace in A-T ad un dosaggio minimo e forniscono la prova di classe IIIA che il betametasone a dosaggio molto basso è efficace nel migliorare i segni neurologici dei pazienti affetti da atassia telangiectasia.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. “Betametasone e miglioramento dei segni neurologici in pazienti con atassia-telangiectasia”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Questo è il primo rapporto sul controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale in pazienti con atassia-telangiectasia. Descrive l’efficacia della terapia corticosteroidea sui sintomi del sistema nervoso centrale di un bambino con atassia-telangiectasia in cui i segni neurologici sono migliorati quando, occasionalmente, gli è stato dato betametasone per trattare gli attacchi di bronchite asmatica.)

Chun, HH, Gatti, RA. “Atassia-telangiectasia, un fenotipo in evoluzione”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Questo articolo di revisione descrive gli elementi dell’atassia-telangiectasia, riassume i risultati di laboratorio e definisce le caratteristiche della distinta da altre atassie cerebellari autosomiche recessive (ARCAs) come l’atassia di Friedreich, il deficit di Mre11 (AT-like disease), e le aprassie oculomotorie 1 (deficit di aprataxina) e 2 (deficit di senataxina) sui test molecolari.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. “Granulomi cutanei come un segno di presentazione in atassia-telangiectasia”. Dermatologia. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (La telangiectasia è il classico reperto cutaneo dell’atassia-telangiectasia (AT) ed è spesso il reperto fisico che suggerisce la diagnosi. Gli autori riferiscono di un paziente in cui i granulomi cutanei non infettivi erano la caratteristica cutanea presente dell’AT e discutono le sindromi da immunodeficienza che sono associate a simili granulomi cutanei.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. “Il difetto genetico nell’atassia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Questo articolo è una revisione dettagliata del difetto genetico nell’atassia telangiectasia e il suo ruolo nell’instabilità cromosomica e nella radiosensibilità così caratteristica di questa malattia, sottolineando le intuizioni sulla natura del difetto fornite dalla recente identificazione, tramite clonazione posizionale, del gene responsabile, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. “Studi neurologici e citogenetici in pazienti con atassia-telangiectasia ad esordio precoce”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (La diagnosi clinica di AT è difficile prima dei 4 anni di età. Gli autori riportano dati clinici e citogenetici su tre pazienti con AT precocemente diagnosticata all’età di 12, 18 e 22 mesi, rispettivamente.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. “Anomalie motorie oculari nell’Atassia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Anche se i movimenti oculari anormali sono una caratteristica prominente dell’atassia telangiectasia, le caratteristiche della disfunzione oculomotoria sono state riportate solo in piccoli gruppi di pazienti. Gli autori hanno esaminato i movimenti oculari in 56 pazienti con atassia telangiectasia, ottenendo registrazioni elettrooculografiche dei movimenti oculari in 33 soggetti.)

Louis-Bar, D. “Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basilea). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (La prima descrizione di pazienti con AT fu pubblicata da Syllaba e Henner nel 1926. Essi riportarono tre fratelli adolescenti cechi con coreoatetosi progressiva e telangiectasia oculare sorprendente come se avessero una variante della doppia atetosi familiare di Ramsay Hunt. Nel 1941, una seconda descrizione clinica è stata pubblicata da Louis-Bar, riguardante un bambino belga di 9 anni con atassia cerebellare progressiva e un’estesa telangiectasia cutanea distribuita in chiazze nevoidali; non sono stati riportati né la storia familiare né studi patologici. L’autore ha identificato la sindrome come un’entità precedentemente non descritta appartenente tra le fachomatosi, sia una variante della sindrome di Sturge-Weber o una nuova entità separata.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. “Un singolo gene Ataxia Telangiectasia con un prodotto simile a PI-3 kinasi”. Scienza. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Il gene ATM, che è mutato nel disordine autosomico recessivo dell’atassia telangiectasia, è stato identificato tramite clonazione posizionale sul cromosoma 11q22-23. La scoperta di ATM ha migliorato la comprensione dell’AT e delle sindromi correlate e può consentire l’identificazione degli eterozigoti AT, che sono a maggior rischio di cancro.