Gruppo farmacoterapeutico:

Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, Antagonisti dell’angiotensina II, semplice, codice ATC: C09CA06.

Meccanismo d’azione

L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca e di altri disturbi cardiovascolari. Ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno degli organi finali. I principali effetti fisiologici dell’angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell’aldosterone, la regolazione dell’omeostasi di sale e acqua e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati dal recettore di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un prodrug adatto all’uso orale. Viene rapidamente convertito al principio attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT1, con uno stretto legame e una lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Effetti farmacodinamici

Candesartan non inibisce ACE, che converte angiotensina I in angiotensina II e degrada bradichinina. Non c’è nessun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. In studi clinici controllati che hanno confrontato il candesartan cilexetil con gli ACE inibitori, l’incidenza della tosse era più bassa nei pazienti che ricevevano candesartan cilexetil. Il candesartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) si traduce in aumenti correlati alla dose nei livelli di renina plasmatica, nei livelli di angiotensina I e angiotensina II e in una diminuzione della concentrazione di aldosterone nel plasma.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione

Nell’ipertensione, il candesartan causa una riduzione dose-dipendente e duratura della pressione arteriosa. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione della resistenza periferica sistemica, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non c’è indicazione di ipotensione grave o esagerata della prima dose o effetto rebound dopo la cessazione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’inizio dell’effetto antipertensivo avviene generalmente entro 2 ore. Con il trattamento continuo, la maggior parte della riduzione della pressione sanguigna con qualsiasi dose è generalmente raggiunta entro quattro settimane ed è sostenuta durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l’effetto aggiuntivo medio di un aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno era piccolo. Tenendo conto della variabilità interindividuale, ci si può aspettare un effetto superiore alla media in alcuni pazienti. Candesartan cilexetil una volta al giorno fornisce una riduzione efficace e regolare della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore con poca differenza tra gli effetti massimi e di depressione durante l’intervallo di dosaggio. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati confrontati in due studi randomizzati e in doppio cieco su un totale di 1.268 pazienti con ipertensione lieve o moderata. La riduzione della pressione sanguigna (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassio 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione sanguigna 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Quando candesartan cilexetil è usato insieme a idroclorotiazide, la riduzione della pressione sanguigna è additiva. Un effetto antipertensivo aumentato si osserva anche quando candesartan cilexetil è combinato con amlodipina o felodipina.

I prodotti medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti neri (di solito una popolazione a bassa renina) che nei pazienti non neri. Questo è anche il caso del candesartan. In uno studio di esperienza clinica in aperto su 5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione sanguigna durante il trattamento con candesartan era significativamente inferiore nei pazienti neri rispetto ai non neri (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan aumenta il flusso sanguigno renale e non ha effetto o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare, mentre la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione sono ridotte. In uno studio clinico di 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/creatinina, media 30%, 95% CI 15-42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto del candesartan sulla progressione della nefropatia diabetica.

Gli effetti del candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; 21% età 80 o superiore) con ipertensione lieve o moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan cilexetil, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, gli eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo candesartan contro 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% CI da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET era uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno agli organi finali. VA NEPHRON-D era uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesioni renali acute e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per verificare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto presto a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. La morte cardiovascolare e l’ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) erano più frequentemente riportati nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Gli effetti antipertensivi del candesartan sono stati valutati in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, a 4 settimane di dosaggio.

Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, 93 pazienti, il 74% dei quali aveva una malattia renale, sono stati randomizzati a ricevere una dose orale di candesartan cilexetil sospensione 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una volta al giorno.

Il metodo primario di analisi era la pendenza del cambiamento della pressione sanguigna sistolica (SBP) in funzione della dose. La SBP e la pressione diastolica (DBP) sono diminuite da 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg dal basale attraverso le tre dosi di candesartan cilexetil. Tuttavia, poiché non c’era un gruppo placebo, la vera grandezza dell’effetto della pressione sanguigna rimane incerta, il che rende difficile una valutazione conclusiva del rapporto beneficio-rischio in questo gruppo di età.

Nei bambini dai 6 ai <17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o basse, medie o alte dosi di candesartan cilexetil in un rapporto di 1: 2: 2: 2. Per i bambini che pesavano < 50 kg, le dosi di candesartan cilexetil erano 2, 8 o 16 mg una volta al giorno. Nei bambini che pesavano > 50 kg, le dosi di candesartan cilexetil erano 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. Il candesartan alle dosi raggruppate ha ridotto la SiSBP di 10,2 mmHg (P< 0,0001) e la SiDBP (P=0,0029) di 6,6 mmHg, dalla linea di base. Nel gruppo placebo, c’era anche una riduzione di 3,7 mmHg in SiSBP (p=0,0074) e 1,80 mmHg per SiDBP (p=0,0992) dalla linea di base. Nonostante il grande effetto placebo, tutte le dosi individuali di candesartan (e tutte le dosi raggruppate) erano significativamente superiori al placebo. La risposta massima nella riduzione della pressione sanguigna nei bambini sotto e sopra i 50 kg è stata raggiunta alle dosi di 8 mg e 16 mg, rispettivamente, e l’effetto si è stabilizzato dopo quel punto.

Tra gli arruolati, il 47% erano pazienti neri e il 29% erano donne; l’età media +/- SD era 12,9 +/- 2,6 anni. Nei bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni c’è stata una tendenza per un effetto minore sulla pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Infarto cardiaco

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e migliora i sintomi nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra come dimostrato nel programma Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Questo programma di studio in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) con classe funzionale NYHA da II a IV consisteva in tre studi separati: CHARM-Alternative (n=2.028) in pazienti con LVEF ≤ 40% non trattati con un ACE inibitore a causa di intolleranza (principalmente a causa della tosse, 72%), CHARM-Added (n=2.548) in pazienti con LVEF ≤ 40% e trattati con un ACE inibitore, e CHARM-Preserved (n=3.023) in pazienti con LVEF>40%. I pazienti in terapia ottimale per l’insufficienza cardiaca al basale sono stati randomizzati a placebo o candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno a 32 mg una volta al giorno o alla massima dose tollerata, dose media 24 mg) e seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano alla dose target di 32 mg.

In CHARM-Alternative, l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o primo ricovero in CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Questo corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 23%. Il 33,0% dei pazienti con candesartan (95%CI: da 30,1 a 36,0) e il 40,0% dei pazienti con placebo (95%CI: da 37,0 a 43,1) hanno avuto questo endpoint, differenza assoluta 7,0% (95%CI: da 11,2 a 2,8). Quattordici pazienti hanno dovuto essere trattati per tutta la durata dello studio per evitare che un paziente morisse per un evento cardiovascolare o fosse ricoverato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Anche l’endpoint composito della mortalità per tutte le cause o del primo ricovero per insufficienza cardiaca è stato significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). Il 36,6% dei pazienti con candesartan (95%CI: da 33,7 a 39,7) e il 42,7% dei pazienti con placebo (95%CI: da 39,6 a 45,8) hanno sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 6,0% (95%CI: da 10,3 a 1,8).

Sia i componenti di mortalità che di morbilità (ricovero in CHF) di questi endpoint compositi hanno contribuito agli effetti favorevoli del candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha portato a un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

In CHARM-Added, l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o primo ricovero in CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Questo corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 15%. Il 37,9% dei pazienti con candesartan (95%CI: da 35,2 a 40,6) e il 42,3% dei pazienti con placebo (95%CI: da 39,6 a 45,1) hanno sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 4,4% (95%CI: da 8,2 a 0,6). Ventitré pazienti hanno dovuto essere trattati per tutta la durata dello studio per evitare che un paziente morisse per un evento cardiovascolare o fosse ricoverato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Anche l’endpoint composito della mortalità per tutte le cause o del primo ricovero per insufficienza cardiaca è stato significativamente ridotto con candesartan, HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021). Il 42,2% dei pazienti con candesartan (95%CI: da 39,5 a 45,0) e il 46,1% dei pazienti con placebo (95%CI: da 43,4 a 48,9) hanno sperimentato questo endpoint, differenza assoluta 3,9% (95%CI: da 7,8 a 0,1). Sia i componenti di mortalità che di morbilità di questi endpoint compositi hanno contribuito agli effetti favorevoli del candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha portato a un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nel CHARM-Preserved, non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa nell’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o primo ricovero in CHF, HR 0,89 (95%CI: da 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non era statisticamente significativa quando esaminata separatamente in ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia, la mortalità per tutte le cause è stata valutata anche nelle popolazioni raggruppate, CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) e tutti e tre gli studi, HR 0,91 (95%CI 0,83-1,00, p=0,055).

Gli effetti benefici del candesartan erano coerenti indipendentemente dall’età, dal sesso e dal medicinale concomitante. Il candesartan era efficace anche nei pazienti che assumevano contemporaneamente beta-bloccanti e ACE-inibitori, e il beneficio è stato ottenuto indipendentemente dal fatto che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

Nei pazienti con CHF e funzione sistolica ventricolare sinistra depressa (frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVEF ≤ 40%), il candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione di cuneo capillare polmonare, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione di angiotensina II, e diminuisce i livelli di aldosterone.