Le centinaia di milioni di cellule T che pattugliano i nostri flussi sanguigni e linfonodi sono esperti nel riconoscere le cellule malate del corpo e ucciderle. E, anche se l’idea è stata scartata dalla maggior parte degli scienziati negli ultimi 100 anni, una manciata di queste cellule T sono predisposte a riconoscere e uccidere anche il cancro.

Perciò, perché il nostro sistema immunitario non fa questo lavoro? Si sa sempre quando si ha un raffreddore o l’influenza, ma il cancro arriva senza neanche un fiato. Perché di solito è necessario un test per sapere che abbiamo questa malattia mortale?

La risposta a questa domanda è arrivata in una serie di scoperte rivoluzionarie su come il cancro usa trucchi per spegnere, nascondersi e sopraffare la nostra risposta immunitaria. Il cancro spegne le cellule T prima che abbiano la possibilità di chiamare rinforzi, riprodursi in un esercito di cloni travolgente e fare il loro lavoro. Ma cosa succederebbe se ci fosse un modo per sopraffare il cancro, bombardandolo con un numero enorme di cellule immunitarie in grado di riconoscerlo e ucciderlo?

Il gruppo di ricercatori che stavano considerando questa possibilità erano chiamati immunoterapeuti del cancro, e quando Emily Whitehead si presentò all’ospedale, avevano già passato decenni sul problema.

Ma prima che potessero sperare di creare quell’esercito di cloni, avevano bisogno di setacciare le centinaia di milioni di cellule del sistema immunitario di un paziente e identificare una o due cellule T che fossero perfettamente sintonizzate per riconoscere il cancro personale di quel paziente.

Non sorprende che il signor Perfetto fosse difficile da trovare. Infatti, fino agli anni ’80, anche gli immunoterapeuti del cancro non erano del tutto certi dell’esistenza di Mr. Perfect.

Identificare, estrarre, fecondare, far crescere, clonare e poi attivare la cellula T perfetta contro il cancro – questo era in gran parte un lavoro per tentativi ed errori, fatto con pochi fondi e poca comprensione delle schiaccianti complessità biologiche del cancro o del sistema immunitario. La scienza era tutta impossibilmente nuova; le cellule T erano state scoperte solo alla fine degli anni ’60.

Gli immunoterapeuti del cancro si sono affannati per decenni, lo zimbello della comunità di ricerca, incapaci di provare la loro teoria che il sistema immunitario potesse essere aiutato a riconoscere e uccidere le cellule tumorali, e in gran parte incapaci di aiutare i veri pazienti di cancro.

Nel frattempo, un altro gruppo di immunoterapeuti del cancro aveva iniziato a considerare un approccio diverso: Piuttosto che sperare di localizzare in qualche modo le cellule T perfette per uccidere il cancro nel corpo di un paziente, avrebbero creato il proprio Mr. Perfect, ingegnerizzando una cellula T Frankenstein cucita insieme da varie parti in laboratorio. La cellula T della Weird Science sarebbe progettata specificamente per cercare e distruggere il cancro specifico di un paziente.

L’ingegneria è complessa, ma il concetto è semplice. Una cellula T individuale riconosce solo la proteina distinta delle cellule malate (chiamata antigene) che è nata per “vedere”, come determinato da un processo di assegnazione casuale. L’estremità commerciale di quel “vedere” si chiama recettore delle cellule T, o TCR.

Cambiare il TCR, e si potrebbe essere in grado di cambiare ciò che quella cellula T prende di mira. Cambiatelo con quello giusto, e potreste anche essere in grado di fargli prendere di mira una specifica malattia. Questo è esattamente quello che è successo a un carismatico ricercatore israeliano di nome Zelig Eshhar.

All’inizio degli anni ’80 questo dottore in apicoltura ha iniziato a pensare al lato commerciale del TCR, la parte che si estende attraverso la superficie della cellula T come un’antenna proteica e “vede” obiettivi specifici dell’antigene.

A Eshhar, questo sembrava molto simile agli artigli proteici di un anticorpo. Sembrava anche funzionare allo stesso modo. Queste strutture immunitarie a forma di Y sono disponibili in molti gusti (centinaia di milioni), ognuna appiccicata a una diversa proteina specifica della malattia. Ognuno era una chiave in cerca della sua serratura.

Eshhar poteva immaginare di staccare l’estremità del TCR e di inserire un nuovo anticorpo come un attacco a vuoto; cambiando l’anticorpo, si poteva cambiare il bersaglio della cellula T. In teoria, si potrebbe avere un numero quasi infinito di nuovi attacchi, ognuno specifico per riconoscere e legare un antigene diverso, e quindi colpire una malattia diversa. Una tale tecnologia creerebbe un’intera nuova classe di farmaci.

Trasformare la teoria di Eshhar in realtà ha richiesto un po’ di fantasiosa bioingegneria, ma in qualche modo, nel 1985, è riuscito a produrre una semplice prova di concetto.

Ha chiamato il suo CAR primitivo un T-body. Era una cellula T riattrezzata per riconoscere un bersaglio antigenico relativamente ovvio che aveva selezionato, una proteina rivelatrice indossata dal fungo Trichophyton mentagrophytes, meglio conosciuto come piede d’atleta. Questo umile esperimento nascondeva possibilità sconvolgenti.

E ha attirato l’attenzione di coloro che avevano trascorso la loro vita a lavorare nelle trincee dell’immunoterapia del cancro, tra cui un immunoterapeuta pioniere Steve Rosenberg. Rosenberg si era convinto per la prima volta del potenziale del sistema immunitario di uccidere il cancro negli anni ’60, dopo aver esaminato un ex paziente con cancro al quarto stadio, il cui sistema immunitario aveva curato spontaneamente la sua malattia. Rosenberg si era chiesto se le cellule immunitarie sovralimentate di quell’uomo potessero aiutare anche altri malati di cancro.

In esperimenti impensabili oggi, Rosenberg aveva provato proprio questo, trasfondendo il sangue dell’uomo guarito nelle vene di un malato terminale di cancro nel letto accanto. Non ha funzionato, ma la promessa della terapia di trasferimento cellulare gli è rimasta impressa.

Per i successivi cinque decenni, il laboratorio del National Institutes of Health di Rosenberg (e quello di Philip Greenberg al Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle) sarebbe servito come una sorta di alveare e rifugio per il talento dell’immunoterapia.

Nel 1989 Eshhar fu convinto a trascorrere un anno sabbatico lì, unendosi a un altro giovane e brillante ricercatore del NIH di nome Patrick Hwu per creare una versione aggiornata di quella che alla fine sarebbe stata conosciuta come “terapia cellulare adottiva”.

Esaminando i tumori di un paziente al microscopio si è scoperto che, anche quando l’attacco immunitario più ampio aveva fallito, alcune cellule T riuscivano ancora a riconoscere gli antigeni del tumore e a farsi strada con il naso. Questi robusti infiltrati sarebbero stati i loro Mr. Perfect T cells e, si spera, i semi per il loro esercito di cloni di assassini mirati del cancro.

L’obiettivo di Hwu era quello di provare ad armare questo sottoinsieme di successo “linfociti infiltranti il tumore”, o TILs, confezionandoli con un carico aggiuntivo di potenti ormoni che uccidono il tumore. “Zelig aveva dimostrato che un anticorpo e una cellula T potevano essere combinati per colpire qualcosa”, dice Hwu, che è a capo della divisione di medicina del cancro all’Anderson Cancer Center di Houston, Texas. “Ora la domanda era, potremmo farlo per colpire le cellule tumorali?”

Per funzionare come piccoli missili guidati, avevano bisogno di un sistema di guida, uno che i ricercatori potessero scegliere e personalizzare per colpire vari tipi di cancro. Partendo da un lotto di cellule T che avevano scoperto essere Mr. Perfect TILs attive contro il melanoma, Hwu e Eshhar le hanno Frankensteinizzate con nuovi TCR per colpire invece i tumori alle ovaie, al colon e al seno. “Zelig ha creato il recettore, io l’ho messo nelle cellule T”, ricorda Hwu. “Era davvero difficile farlo negli anni ’90.”

Senza il beneficio dei vettori retrovirali o di Crispr, il compito richiedeva di infilare un piccolo ago in una cellula T e microiniettare i nuovi geni TCR una cellula alla volta. “Abbiamo passato molto tempo insieme”, dice Hwe con una risata. “

Nessuno dei risultati era perfetto, ma le TIL che avevano ritarato per il cancro ovarico hanno funzionato meglio dei tre, e il team è stato in grado di pubblicare il risultato, annunciando il nuovo nome CAR-T e le allettanti implicazioni della tecnologia.

Non avevano curato alcun cancro, ma avevano avanzato la scienza. Avevano sostituito con successo il volante delle cellule T e questo sapeva come trovare un cancro specifico. “La prima volta che l’ho fatto funzionare ero così euforico”, ricorda Hwu. Ma ci sarebbe voluto più di un retargeting per progettare una macchina ammazza-cancro.

Per essere efficaci, queste nuove cellule avevano anche bisogno di prosperare e replicarsi, come fanno le cellule T normali. Le loro macchine di prima generazione non lo facevano. Era come se qualche essenza vitale fosse stata persa durante il retrofit, risultando in CAR al limone che non funzionavano abbastanza a lungo per replicarsi o uccidere. Il loro Frankenstein si alzava dal tavolo, solo per accasciarsi.

Sarebbe toccato al ricercatore Michel Sadelain fornire il workaround intelligente per questo e molti altri problemi di ingegneria, creando un vero “farmaco vivente”, come lo ha chiamato Sadelain, un CAR di seconda generazione che potrebbe riconoscere un bersaglio, espandersi clonalmente, e mantenere le sue altre funzionalità di cellule T, con una vita lunga come quella del paziente.

Lavorando nel suo laboratorio, Sadelain (un laconico intellettuale scientifico che è il direttore fondatore del Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering, tra le altre cose) ha anche dato al suo nuovo CAR un nuovo importante bersaglio, una proteina chiamata CD19 che si trova unicamente sulla superficie di alcune cellule tumorali del sangue.

CD-19 sembrava una buona scelta CAR. Si trovava in abbondanza sulla superficie di alcuni tumori. Era anche espresso da alcune cellule B normali, ma questo era accettabile. Se il CAR attaccava le cellule sane così come il cancro, il danno collaterale era sopravvivibile.

In un uomo sano, le cellule B sono aspetti essenziali del normale sistema immunitario. Ma in pazienti come Emily, queste cellule B erano mutate e diventate cancerose. Per sopravvivere, avrebbe dovuto perderle.

Per fortuna, i medici avevano imparato da tempo a tenere in vita i pazienti senza cellule B. “Se stai affrontando un cancro terminale”, dice Sadelain, “perdere le tue cellule B non è così male.”

Sadelain aveva ora un CAR di seconda generazione elegante e auto-replicante con un sacco di carburante e un obiettivo realistico per il cancro. Il suo gruppo ha condiviso la sequenza del loro nuovo CAR con il gruppo di Rosenberg al National Cancer Institute, così come il laboratorio del ricercatore e medico dell’Università della Pennsylvania Carl June. (June a sua volta ha anche basato aspetti del suo progetto CAR su un campione preso in prestito da Dario Campagna del St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Questi tre gruppi – tutti che spingono per prove umane di questa complessa e potente nuova terapia del cancro – erano ora concorrenti. Allo stesso tempo, lavoravano insieme, prendendo in prestito e migliorando le idee degli altri.

Il gruppo di Sadelain era stato il primo a iniziare gli studi clinici con le cellule T CAR-19, quello di Rosenberg il primo a pubblicare; il loro studio CAR-T ha ridotto i tumori in un paziente con linfoma. Ma sarebbe stato il trial di Carl June con Emily Whitehead che avrebbe preso i riflettori e determinato se c’era un futuro per CAR-T.

June era ben consapevole della posta in gioco. Se la sua CAR fosse stata troppo aggressiva per un paziente pediatrico, se il suo potente Franken-drug si fosse rivelato un killer troppo potente da controllare, Emily sarebbe morta. E qualsiasi speranza di salvare centinaia di altri bambini con questa tecnologia sarebbe probabilmente morta con lei.

Anche se June ha una formazione da oncologo specializzato in leucemia, il suo lavoro sulla crisi dell’AIDS lo aveva convinto del potenziale cancerogeno del sistema immunitario. Diversi immunologi del cancro avevano guadagnato la loro fede in questo modo. Essere testimone della prevalenza di tumori prima rari in pazienti immunodepressi sembrava la prova di una connessione tra il sistema immunitario e il cancro, anche se il consenso scientifico era che tale connessione non esisteva.

Ma se la bambina fosse morta per l’esperimento, se il suo potente Franken-drug avesse attaccato il suo corpo invece del cancro, era altrettanto certo che il risultato sarebbe stato orribile e tragico. E che qualsiasi possibilità che la CAR-T potesse curare il cancro nelle centinaia di altri bambini che muoiono di ALL sarebbe probabilmente morta con lei.

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