Una donna caucasica di 57 anni si è presentata all’esame con la lamentela di una visione sfocata. Ha riferito che l’offuscamento era in entrambi gli occhi, ed era lentamente progressivo negli ultimi mesi.

Ha una storia medica di pressione alta, colesterolo alto e artrite reumatoide.

Stava attualmente prendendo 81 mg di aspirina, atorvastin (Lipitor, Pfizer), Centrum Silver multivitaminico, olio di pesce, idrossiclorochina (Plaquenil, Concordia) 200 mg QD, isosorbide mononitrato (Imdur, Hikma), levetiracetam (Keppra, Pfizer), Nitrostat (nitroglicerina, Pfizer), Restasis (ciclosporina, Allergan), Ranexa (ranolazina, Gilead), Trexall (metotrexato, Teva), citalopram (Celexa, Forest Labs), losartan/idroclorotiazide (Hyzaar, Merck), sulfametossazolo/trimetoprim (Bactrim DS e topiramato (Trokendi XR, Ortho-McNeil).

La sua acuità visiva con Rx abituale a distanza era 20/40 OD e 20/50-OS, mentre da vicino era 20/40. Il foro stenopeico non ha mostrato alcun miglioramento OD con OS migliorata a 20/40. Le pupille erano uguali, rotonde e reattive alla luce; nessun difetto pupillare afferente è stato notato OU. La motilità extraoculare era completa senza restrizioni OU. Le pressioni intraoculari (IOP) con la tonometria Goldmann erano 14 mm Hg OD e 13 mm Hg OS alle 15:01 pm. La biomicroscopia con lampada a fessura ha rivelato una dermatochalasi. La cornea in entrambi gli occhi era chiara e le camere anteriori erano profonde e tranquille OU. Gli angoli erano 4×4 secondo il metodo Von Herrick.

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Le pupille sono state dilatate con una goccia 1% di tropicamide e una goccia 2,5% di fenilefrina. L’esame posteriore ha mostrato 1+ sclerosi nucleare delle lenti OU. Il vitreo era privo di cellule OU. L’esame del fondo ha mostrato che i nervi ottici OD e OS erano rosa e distinti con un rapporto tazza-disco di 0.15/0.15. La macula in ogni occhio ha mostrato un aspetto piatto con riflessi foveali assenti. La retina periferica era irrilevante OU. Sono state ordinate foto del fundus, campo visivo 10-2 e una tomografia a coerenza oculare nel dominio spettrale (SD-OCT) (vedi figure 1-3).

La comparsa di interruzione della linea di integrità dei fotorecettori, assottigliamento perifoveale e scotomi paracentrali hanno confermato un’alta probabilità di tossicità in questo paziente. Le fu chiesto di interrompere immediatamente il farmaco, cosa che fece. La paziente fu istruita sul fatto che la sua visione poteva peggiorare fino a quando il farmaco non fosse stato completamente eliminato dal suo sistema.1 Fu ordinato un rinvio per un’angiografia con fluoresceina (FA) per la conferma della maculopatia bulls-eye.

Follow up
La paziente fu vista tre settimane dopo per il consulto e la FA.

L’acuità da lontano non corretta OD e OS era 20/70, e il pinhole era 20/50 OD e OS. La IOP è stata misurata a 14 e 12 mm Hg in OD e OS. L’esame del segmento anteriore era normale OU.
Il paziente è stato nuovamente dilatato con 1% tropicamide e 2,5% fenilefrina. Il vitreo e il nervo ottico erano normali. La macula ha mostrato leggerissimi cambiamenti maculari ad occhio di bue. La FA ha mostrato una sottile maculopatia a occhio di bue, e l’OCT ripetuto ha mostrato una leggera perdita della zona ellissoidale parafoveale OCT (EZ) coerente con la tossicità del Plaquenil.

Ha già smesso il farmaco ed è stato nuovamente istruito che un’ulteriore progressione e perdita della vista potrebbe accadere. La perdita della vista si è effettivamente stabilizzata a 20/50 circa sei mesi dopo.

Discussione
L’idrossiclorochina è un farmaco comunemente usato per l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, il lupus discoide, la sindrome di Sjögren, l’artrite idiopatica giovanile, altre condizioni autoimmuni del tessuto connettivo misto, il cancro ai polmoni non a piccole cellule e la malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD), per nominarne alcune.

Nel 2011, le linee guida hanno messo in guardia sul rischio di tossicità ad una dose cumulativa di 1000 g o superiore a 6,5 mg/kg di peso corporeo/giorno. Per un paziente tipico, la maggior parte raggiungerebbe la dose cumulativa a 200 mg bid in 5 anni.2 È raro che si verifichino cambiamenti nella visione.

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Ma c’è davvero una scarsità di casi? Nuove informazioni mostrano che la tossicità retinica da idrossiclorochina si verifica il 7,5% delle volte, che non è così raro.3

In quei pazienti che sono colpiti, la loro dose giornaliera e la durata di utilizzo variava ampiamente. Le nuove linee guida uscite nel 2016 hanno illustrato il determinante più critico del rischio uguale all’attuale dose giornaliera eccessiva per peso effettivo nel modo seguente: Uunder 5 mg/kg=2 per cento di rischio in 10 anni con un aumento brusco al 20 per cento a 20 anni.4 Inoltre, al dosaggio di 800 mg, il rischio giornaliero sarebbe del 25-40 per cento in uno o due anni.

Chi altro è ad alto rischio? I pazienti che hanno una malattia renale cronica con l’uso concomitante di tamoxifene hanno un aumento di cinque volte della tossicità. Inoltre, i pazienti che hanno già una malattia retinica e maculare possono mascherarsi o essere subclinici semplicemente perché può essere molto difficile seguire questi pazienti con le attuali strategie di test.5 È prudente prendere atto di questi ulteriori fattori di rischio con attenzione quando si effettua lo screening dei pazienti.

Un adeguato test di screening per i pazienti è imperativo poiché, una volta persa la vista, essa non è reversibile e può progredire anche dopo la sospensione del farmaco. Un esame di base dovrebbe essere eseguito entro il primo anno dall’inizio della terapia, e la SD-OCT con campi visivi offrirebbe un’utilità clinica come tecnica di screening. Mentre naturalmente useremmo un campo visivo 10-2 per la maggior parte dei casi, l’eccezione sarebbe costituita dai pazienti asiatici perché la condizione può manifestarsi oltre la macula, rendendo necessarie strategie di test a più ampio raggio (campi visivi 24-2 o 30-2).6,7

La frequenza dello screening può essere eseguita su base quinquennale a meno che non ci siano fattori di rischio elevati, nel qual caso i campi visivi dovrebbero essere eseguiti ogni anno. Altri test di screening utili sono l’elettroretinogramma multifocale (mfERG) e l’autofluorescenza del fondo (FAF). Non è consigliato e/o non è più standard di cura ordinare foto del fundus, OCT nel dominio del tempo, FA, ERG a tutto campo, griglie di Amsler, test della visione a colori, o elettrooculografia (EOG) per lo screening della tossicità del Plaquenil. Alcuni di questi test possono mostrare danni ai fotorecettori, ma solo nelle ultime fasi della malattia.

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1. Marmor MF, Hu J. Effetto della fase della malattia sulla progressione della retinopatia da idrossiclorochina. JAMA Ophthalmol. 2014 Sep;132(9):1105-12.
2. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF; American Academy of Oftalmologia. Raccomandazioni rivedute sullo screening della retinopatia da clorochina e idrossiclorochina. Ophthalmology. 2011 Feb;118(2):415-22.
3. Yusuf IH, Sharma S, et al. Idrossiclorochina retinopatia. Occhio (Lond). 2017 June;31(6):828-45.
4. AAO Quality of Care Secretariat. Raccomandazioni sullo screening della retinopatia da clorochina e idrossiclorochina – 2016. Accademia Americana di Oftalmologia. Disponibile presso: https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed 11/14/19.
5. Melles RB, Marmor MF. Il rischio di retinopatia tossica nei pazienti in terapia a lungo termine con idrossiclorochina. JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453-60.
6. Melles RB, Marmor MF. Retinopatia pericentrale e differenze razziali nella tossicità dell’idrossiclorochina. Oftalmologia 2015;122(1):110-6.
7. Lee DH, Melles RB, Joe SG, et al. Retinopatia pericentrale da idrossiclorochina in pazienti coreani. Ophthalmology. 2015 Jun;122(6):1252-6.

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