Cosa ogni medico deve sapere:

“Eosinofilia” si riferisce a un aumento del numero assoluto di eosinofili nel sangue periferico. Sia l’eosinofilia periferica che l’eosinofilia tissutale (infiltrazione del tessuto corporeo da un numero anormalmente alto di eosinofili) possono verificarsi come manifestazioni secondarie di una vasta gamma di condizioni allergiche, infettive e maligne, o come manifestazione primaria di una sindrome ipereosinofila.

Le definizioni rigorose di eosinofilia variano leggermente tra i laboratori, ma il cutoff più comunemente accettato è una conta assoluta degli eosinofili superiore a 500 eosinofili/microlitro di sangue. Molti esperti stratificano ulteriormente il grado di eosinofilia come segue:

• Eosinofilia lieve: da 500 a 1.500 eosinofili/μl

• Eosinofilia moderata: da 1500 a 5.000 eosinofili/μl

• Eosinofilia grave: maggiore di 5.000 eosinofili/μl

Un ulteriore termine, “ipereosinofilia”, è stato usato per riferirsi ad una conta assoluta di eosinofili maggiore di 1500/microl, comprendendo così l’eosinofilia moderata e grave. Al contrario, il termine “sindrome ipereosinofila” è solitamente riservato all’ipereosinofilia (generalmente grave) che si verifica in assenza di un evidente processo sottostante.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso le possibili cause e i prossimi passi del trattamento:

Accuratezza della presentazione

Anche se non specifica, l’eosinofilia che si sviluppa rapidamente è spesso vista in presenza di una reazione allergica, un’infezione aggressiva o una neoplasia. D’altra parte, l’eosinofilia di lunga durata può essere vista in infezioni croniche, malattie autoimmuni e tumori maligni indolenti.

Severità dell’eosinofilia

Alcune malattie (in particolare l’asma e l’insufficienza surrenale) raramente si presentano con più di una lieve eosinofilia, e la presenza di eosinofilia grave rende questo meno probabile. Altrimenti, comunque, la gravità dell’eosinofilia è raramente utile per distinguere tra le sue possibili cause.

Sintomi associati

La purite è un reperto comune in molti pazienti con eosinofilia, e può indicare la presenza di un processo allergico, un’infezione parassitaria o una neoplasia ematologica. Alcuni risultati dermatologici, in particolare l’orticaria (wheals), sono anche comuni nei pazienti con eosinofilia e prurito.

Sintomi costituzionali evidenti come affaticamento, febbre, sudorazione notturna o perdita di peso, anche se non specifici, possono accompagnare l’eosinofilia dovuta a infezioni croniche (soprattutto HIV e parassiti intestinali), insufficienza surrenale, malattie autoimmuni o malignità.

La dispnea o l’affanno possono indicare la presenza di asma, aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) o la sindrome di Churg-Strauss. La dispnea senza affanno prominente può verificarsi con un’embolia polmonare theroembolica.

Diarrea o dolore addominale possono verificarsi in diverse sindromi associate all’eosinofilia, specialmente le infezioni parassitarie.

Artralgie, mialgie, infiammazioni articolari, fenomeno di Raynaud, sindrome di Sicca, o un rash cutaneo malare possono indicare la presenza di una malattia autoimmune sottostante.

Esame fisico

Segni che possono aiutare a guidare il work-up e la gestione includono:

• Modifiche ortostatiche dei segni vitali (insufficienza surrenale)

• Gelo (asma, ABPA, sindrome di Churg-Strauss)

• Tenerezza addominale (infezioni elmintiche)

• Epatosplenomegalia, linfoadenopatia (neoplasie ematologiche, infezioni croniche)

• Pulsazioni periferiche ridotte (tromboangioite obliterante, malattia ateroembolica renale)

• Infiammazione delle articolazioni (malattia reumatologica)

• Dermatografia (reazione allergica, mastocitosi primaria)

• Gocce ai piedi, o altre prove di mononeurite multipla (sindrome di Churg-Strauss)

Quali studi di laboratorio dovrebbe ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovrebbe interpretare i risultati?

Studi di laboratorio richiesti:

• Pannello chimico completo

– L’iponatriemia può indicare insufficienza surrenale o contrazione di volume da diarrea.- L’iperkaliemia può indicare insufficienza surrenalica.- L’acidosi metabolica non a gap anionico può indicare insufficienza surrenalica.- L’alterazione della funzione renale non è specifica, ma può essere riscontrata nella nefrite interstiziale acuta.

• Test di funzionalità del fegato

• Esame ematico completo con striscio manuale/differenziale

– L’aumento di altri tipi di globuli bianchi può indicare infezioni o malignità.- L’anemia, anche se non specifica, può indicare una malattia cronica, carenza di ferro da una neoplasia o da un parassita infiltrante, emolisi, o infiltrazione o insufficienza del midollo osseo legata ad una neoplasia sottostante.- La trombocitopenia può accompagnare malattie autoimmuni, infezioni o neoplasia.- La trombocitosi può essere reattiva a un’infezione o a una malattia autoimmune, o può verificarsi nell’ambito di una neoplasia o di un disturbo mieloproliferativo.

• Urinalisi per la presenza di eosinofili, che possono indicare una nefrite interstiziale acuta

I test di laboratorio aggiuntivi devono dipendere dalle circostanze cliniche e possono includere:

• Allergico:

– Sottoclassi di immunoglobuline (specialmente immunoglobuline E).- Triptasi.

• Infettivo:

– Sierologia HIV +/- carica virale.- Sierologia del virus T-linfotropo umano (HTLV) di tipo I e II.- Esame delle feci per ovuli e parassiti.- Sierologia per strongiloidi, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Sierologia per coccidiomicosi, Histoplasma, o Aspergillus.- Test cutaneo per la reattività agli antigeni di Aspergillus.- Da notare che il galattomannano, che è abbastanza sensibile per la diagnosi di infezioni invasive da aspergillo, non è utile nella diagnosi di ABPA.

• Maligno:

– Citometria a flusso periferico per marcatori di leucemia o linfoma.- Lattato deidrogenasi (LDH) (non specifico, ma può indicare un aumento del ricambio cellulare).- Esame del midollo osseo per citometria a flusso e citogenetica.

• Autoimmune:

– Anticorpi antinucleo.- Come dettagliato di seguito, tuttavia, la malattia reumatologica è una causa rara di eosinofilia, quindi il test per malattie più comuni come l’artrite reumatoide o la sclerosi sistemica di solito non è indicato, e se positivo, è probabilmente incidentale.

Quali condizioni possono essere alla base dell’eosinofilia:

Disordini allergici

• Dermatite atopica

• Sindromi di rinite (più comunemente manifestate come eosinofilia nasale):

– Poliposi nasale +/- asma o sensibilità all’aspirina.- Rinite non allergica con sindrome da eosinofilia (NARES).

• Eosinofilia legata ai farmaci

Malattie infettive

• Retrovirus:

– HIV.- HTLV-I e -II.

• Parassiti:

– Elminti: (anchilostoma, Strongyloides, cisticercosi, Echinococcus, gnatostomiasi).- Filariosi (Loa loa, oncocercosi, mansonelliasi).- Flukes (schistosomiasi, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoi: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (da notare che la maggior parte degli altri protozoi non causano eosinofilia)

• Funghi:

– ABPA- Coccidiomicosi (primaria o disseminata)

Disordini neoplastici

• Primari:

– Sindromi ipereosinofile.- Mastocitosi.- Leucemia eosinofila acuta (FAB M4Eo).

• Secondario:

– Leucemia linfoblastica acuta a cellule B precursore (di solito con t).- Leucemia linfoblastica acuta a cellule T precursore (di solito con t).- Linfoma Hodgkin.- Linfoma non Hodgkin.- Sindrome di Sezary.- Tumori solidi (visti raramente).

Malattia autoimmune/reumatica

• Sindrome eosinofilia-ialgia (associata a L-triptofano)

• Sindrome da olio tossico (associata all’ingestione di olio di colza denaturato)

• Sinovite eosinofila idiopatica

• Altre malattie (viste raramente): artrite reumatoide, dermatomiosite, sclerosi sistemica, sindrome di Sjogren

Vasculite

• Churg-Strauss

• Thromboangiitis obliterans (malattia di Buerger)

• Granulomatosi con poliangioite (ex granulomatosi di Wegener)

Immunodeficienza primaria

• Sindrome da iper-IgE (sindrome di Job)

• Immunodeficienza combinata con ipereosinofilia (sindrome di Omenn).

Insufficienza surrenale

Malattia ateroembolica

Quando è necessario sottoporsi a test più aggressivi:

Un rapido aumento della conta degli eosinofili o sintomi costituzionali evidenti possono indicare la presenza di un processo neoplastico aggressivo, mentre l’instabilità emodinamica o i segni di anafilassi possono indicare una grave reazione allergica in evoluzione. D’altra parte, l’eosinofilia di lunga durata, specialmente se accompagnata da alcuni dei segni o sintomi descritti sopra, può ancora richiedere test più invasivi o aggressivi, se la causa dell’eosinofilia non è chiara dopo un work-up di base.

Alcuni di questi test possono includere:

• Biopsia del midollo osseo o biopsia dei linfonodi

– Per cercare segni di eosinofilia dei tessuti o invasione dei mastociti, come si può vedere nelle sindromi ipereosinofile o nella mastocitosi.

Biopsia del muscolo, della pelle o di altri organi

– Per cercare segni di eosinofilia tissutale o di invasione dei mastociti, come si può vedere nelle sindromi ipereosinofile o nella mastocitosi.

Broncoscopia con lavaggio +/- biopsia transbronchiale

– Per cercare eosinofili, aspergillo o granuloma che potrebbe indicare Churg-Strauss o granulomatosi con poliangioite.

Quali studi di imaging (se esistono) saranno utili?

Non ci sono studi di imaging che siano universalmente applicabili a tutti i casi di eosinofilia. La localizzazione dei segni e dei sintomi può suggerire l’imaging appropriato per aiutare a caratterizzare la fonte di un’infezione o di una neoplasia.

Quali terapie si dovrebbero iniziare immediatamente e in quali circostanze – anche se la causa principale non è identificata?

La terapia appropriata dipenderà quasi sempre dall’identificazione della causa sottostante dell’eosinofilia.

I pazienti che presentano gonfiore del labbro o della lingua, edema laringeo o broncospasmo acuto, o segni di collasso emodinamico suggestivi di una reazione anafilattica acuta devono essere trattati con steroidi e/o epinefrina, come appropriato.

I pazienti con infezioni o tumori maligni sottostanti devono essere indirizzati a sottospecialisti appropriati per un ulteriore work-up diagnostico, e per il trattamento una volta fatta una diagnosi. I pazienti con insufficienza surrenale di solito richiedono una terapia sostitutiva con corticosteroidi.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?

I pazienti con prurito grave devono essere trattati sintomaticamente con creme o lozioni idratanti topiche e antistaminici, sia di prima generazione (difenidramina o idrossizina) che di seconda generazione (loratidina, fexofenadina o cetirizina).

Cosa si deve dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

Come per il trattamento, la prognosi dipende dalla causa sottostante all’eosinofilia.

Scenari “What if”.

Siccome l’eosinofilia ha un’ampia diagnosi differenziale, ci sono molti potenziali punti di decisione nel suo work-up e trattamento. Il più importante di questi è l’identificazione delle condizioni imminentemente pericolose per la vita (specialmente l’anafilassi) e quelle che, anche se non emergenti, richiedono un rapido e decisivo work-up.

Quest’ultimo gruppo include l’insufficienza surrenale fulminante, i tumori maligni ematologici aggressivi e le vasculiti (Churg-Strauss e granulomatosi con poliangioite), che possono avere un decorso aggressivo se non prontamente trattate. Un work-up iniziale completo come quello descritto sopra aiuterà a determinare i sottospecialisti che saranno più utili nell’identificare e trattare queste condizioni.

Patofisiologia

Gli eosinofili sono membri differenziati terminalmente del lignaggio dei granulociti. Discendono dallo stesso progenitore mieloide comune che dà origine ad altre cellule ematopoietiche che maturano nel midollo osseo, tra cui eritrociti, piastrine, neutrofili e monociti. Condividono un progenitore comune più differenziato con i basofili. Il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), l’interleuchina (IL)-3 e IL-5 sono tutti importanti nello sviluppo degli eosinofili, con IL-5 che gioca un ruolo particolarmente importante nella differenziazione e nell’attivazione. Una volta differenziati, gli eosinofili migrano dal midollo osseo verso i tessuti periferici, principalmente l’intestino, dove risiedono fino alla senescenza o all’attivazione; quindi la presenza di eosinofili nel sangue periferico è rara in assenza di fattori stimolanti.

Per la maggior parte, gli eosinofili sono sinteticamente inattivi e agiscono principalmente attraverso la degranulazione e il rilascio di mediatori prescritti. Alcuni di questi, come la major basic protein (MBP), la proteina cationica degli eosinofili e la neurotossina derivata dagli eosinofili, sono direttamente citotossici per i parassiti, mentre altri (leucotrieni e prostaglandine) inducono cambiamenti locali come la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità vascolare, che aiutano lo sviluppo di una risposta immunitaria più forte.

Il meccanismo più comune e meglio compreso per l’attivazione fisiologica degli eosinofili avviene attraverso la via mediata dai T helper (Th) 2, che è importante sia nelle reazioni allergiche e atopiche sia come risposta alle infezioni elmintiche. In questa via, la stimolazione antigenica delle cellule Th2 porta alla produzione di specifiche cocochine e chemochine, specialmente IL-5. Questi prodotti portano al reclutamento di eosinofili esistenti al sito di attivazione Th2 e li stimolano a rilasciare il loro contenuto cellulare, stimolando anche la produzione di nuovi eosinofili nel midollo osseo; l’effettivo processo di degranulazione è poi solitamente stimolato dalla reticolazione dei recettori di superficie da parte delle immunoglobuline. Allo stesso tempo, la risposta Th2 porta anche al reclutamento dei mastociti e alla produzione di IgE.

Inversamente, alcune cause di eosinofilia periferica o tissutale (in particolare l’esofagite e alcune forme di eosinofilia polmonare) si verificano senza produzione prominente di IgE o attivazione dei mastociti, fornendo la prova che ci sono meccanismi paralleli per l’attivazione degli eosinofili indipendenti dalla via Th2.

La patogenesi delle sindromi ipereosinofile (HES) e altre malattie clonali degli eosinofili è distinta da questi meccanismi fisiologici. Il percorso meglio compreso si sviluppa nel contesto della più comune anomalia genetica alla base delle sindromi ipereosinofile, in cui una delezione interstiziale del cromosoma 4q12 porta alla formazione del prodotto genico di fusione FIP1L1-PDGFRα, una tirosina chinasi costitutivamente attivata che guida la produzione di eosinofili differenziati terminalmente.

La risposta di questo sottogruppo di HES agli inibitori della tirosin-chinasi come l’imatinib, supporta l’ipotesi che questa mutazione è probabilmente causale, anche se alcuni HES senza la mutazione rispondono anche al farmaco, implicando il coinvolgimento di altre tirosin-chinasi nella patogenesi del disturbo. Un certo numero di altre anomalie genetiche sono state osservate in pazienti HES che mancano di delezioni 4q12, incluse mutazioni nei partner di legame di PDGFRα e PDGFRβ, riarrangiamenti di FGFR1, e la stessa mutazione puntiforme V617F in JAK2 che si trova frequentemente nei classici disturbi mieloproliferativi bcr-abl-negativi. Il significato patogenetico di molte di queste anomalie non è ancora pienamente compreso.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’eosinofilia?

Questo è discusso sopra.

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?

Questo è discusso sopra.

Quali sono le prove?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. “Una tirosina chinasi creata dalla fusione dei geni PDGFRA e FIP1L1 come bersaglio terapeutico di imatinib nella sindrome ipereosinofila idiopatica”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. “Mastocitosi”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. “La tirosin-chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRalpha nella sindrome ipereosinofila e nella leucemia eosinofila cronica: implicazioni per la diagnosi, classificazione e gestione”. Sangue. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. “Eosinofilia nelle malattie reumatologiche; uno studio prospettico di 1000 casi”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. “Sindrome eosinofilia-mialgia, sindrome da olio tossico e fascite diffusa con eosinofilia”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. “AML M1 e M2 con eosinofilia e AML M4Eo: aspetti diagnostici e clinici”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl. 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. “Citochine di tipo Th2, ipereosinofilia e interleuchina-5 nella malattia da HIV”. Allergia. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. “Raffinare la definizione di sindrome ipereosinofila”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. “L’immunobiologia degli eosinofili”. N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. “La sindrome ipereosinofila idiopatica”. Sangue. vol. 83. 1994. pp. 2759

.