Discussione
Il rischio di essere atopico tra i bambini asmatici era inversamente associato al numero di episodi di febbre nei primi 12 mesi di vita. I risultati suggeriscono che i bambini con asma possono essere raggruppati in due categorie in base ai loro episodi febbrili: 1) quelli che iniziano a sibilare nel primo anno di vita svilupperanno una sensibilizzazione atopica indipendentemente dal numero di episodi febbrili nel primo anno di vita; 2) quelli che iniziano a sibilare più tardi (dopo il primo anno di vita) avranno un rischio di sviluppare atopia inversamente legato al numero di episodi febbrili nel primo anno di vita. È interessante notare che all’interno dell’intero gruppo dell’asma solo la prima categoria è caratterizzata da più episodi di febbre nei primi anni di vita rispetto ai controlli. Tuttavia, è difficile dire se avere più episodi di febbre, probabilmente dovuti a infezioni, costituisca un fattore di rischio indipendente di asma o se essi siano già i primi segni dell’asma o siano causati dall’asma.
A causa del disegno trasversale dello studio, la frequenza degli episodi di febbre è stata valutata retrospettivamente dal rapporto dei genitori, e quindi soggetta a un certo livello di bias di richiamo. Tuttavia, vale la pena notare che l’età media della popolazione era 6,07±2,78 anni inferiore a quella di altri studi simili in letteratura 17. In uno studio di questo tipo si dovrebbe anche tener conto di diverse variabili di confondimento. Nell’analisi dei dati sono stati inclusi l’età, il sesso, il numero di fratelli e sorelle, il fumo, gli animali domestici, la frequenza dell’asilo nido, la storia familiare di malattia atopica, l’allattamento e lo svezzamento, che sono le variabili normalmente considerate più importanti. Tuttavia, altri fattori rilevanti possono avere un’influenza.
Un numero maggiore di episodi di febbre è stato riscontrato nei bambini che hanno iniziato il wheezing nel primo anno di vita e la più giovane età del gruppo A non sembra essere influente. Infatti, il bias di richiamo dei genitori è stato escluso da una procedura di correlazione bivariata, che non ha mostrato alcuna associazione tra età e numero di episodi di febbre né nell’intera popolazione (Pearson: r2=0,00, p=0,6), né nel gruppo A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Per contro, non si può escludere un bias osservazionale poiché i genitori di questi bambini possono confondere gli episodi di respiro sibilante con quelli di febbre. Tuttavia, i bambini del gruppo A hanno riportato più episodi di febbre anche nel secondo anno di vita rispetto ai bambini del gruppo B (che hanno iniziato a soffrire di wheeze nel secondo anno di vita). È improbabile che solo i genitori del gruppo A scambino episodi di febbre per episodi di wheeze sia nel primo che nel secondo anno. Queste osservazioni potrebbero indicare una reale differenza tra i gruppi. Infine, poiché l’asma nell’infanzia può essere scatenata sia dalle infezioni che dall’atopia, c’è il rischio che indagini trasversali possano mostrare una relazione inversa tra episodi di febbre e sensibilizzazioni atopiche a causa di un bias di eterogeneità 19. Così, l’apparente effetto protettivo della febbre contro l’atopia può essere semplicemente dovuto al fatto che un gruppo asmatico può essere composto da diversi fenotipi di wheezing. Tuttavia, lo studio ha mostrato una relazione inversa tra episodi di febbre nel primo anno di vita solo nei bambini che hanno iniziato il wheezing dopo il primo anno di vita, quindi, gli episodi di febbre non sembrano scatenare l’asma. Inoltre, non c’è una relazione significativa tra gli episodi di febbre e le sensibilizzazioni atopiche nei bambini che hanno iniziato il wheezing nel primo anno di vita, dove ci si poteva aspettare principalmente un bias di eterogeneità.
Questo studio, anche se condotto in un ambiente clinico, conferma i dati ottenuti in un ambiente epidemiologico in Germania 17. Lo studio di von Mutius et al. 17 ha trovato che gli episodi di febbre nei primi 12 mesi di vita erano inversamente correlati alla successiva sensibilizzazione atopica nel gruppo asmatico, ma non nei controlli. La forza di questa associazione era anche di dimensioni simili: (OR 0,30 per almeno cinque episodi di febbre nel presente studio contro 0,25 nello studio di von Mutius et al. 17). Nel presente studio, tuttavia, l’associazione inversa tra episodi di febbre e sensibilizzazione atopica è stata trovata solo tra i bambini asmatici che hanno iniziato a soffrire di wheezing dopo il primo anno di vita. Inoltre, l’associazione era in gran parte dovuta al numero di episodi di febbre verificatisi nei primi 12 mesi di vita, ma non a quelli verificatisi nel secondo anno di vita.
Come può la febbre proteggere dalla sensibilizzazione atopica? La febbre è indotta sia da pirogeni esogeni, come il lipopolisaccaride, sia da citochine pirogene, in particolare l’interleuchina (IL)-1, IL-6 e il fattore di necrosi tumorale, che inducono la produzione di prostaglandina E2 nell’area preottica: questo mediatore stimola le vie neurali che aumentano la temperatura corporea 20. È noto che l’aumento della temperatura corporea aumenta sia la risposta infiammatoria che la funzione immunitaria. L’innalzamento della temperatura sembra influenzare principalmente la fase di riconoscimento e sensibilizzazione o attivazione dei leucociti mononucleari 21. È stato anche dimostrato che l’esposizione delle cellule mononucleate del sangue periferico all’ipertermia febbrile induce la proliferazione cellulare e aumenta la secrezione di IFN-γ 16, 22 anche se non influenza la secrezione di IL-4 23. Questi risultati suggeriscono che la febbre può indurre una risposta T-helper (Th)-1 e può agire come un adiuvante fisiologico 22. Inoltre, la febbre è soggetta a processi inibitori endogeni attraverso una varietà di meccanismi inibitori specifici, come l’antagonista del recettore IL-1 (IL-1 ra) 24. È stato recentemente scoperto che IL-1 ra blocca la proliferazione clonale Th2 ma non Th1 in vitro e che, nella cavia, riduce sia l’iperreattività bronchiale che l’eosinofilia polmonare indotta dall’esposizione agli allergeni 25.
Perché la febbre dovrebbe proteggere dallo sviluppo dell’atopia solo i bambini che iniziano a sibilare dopo il primo anno di vita? È stato recentemente dimostrato che alcuni bambini con wheezing ricorrente nel primo anno di vita possono sviluppare una forte risposta immunitaria Th2 skewed 23: quindi, si potrebbe ipotizzare che gli episodi di febbre possano essere inefficaci nel proteggere i bambini con risposte immunitarie Th2 già skewed. Questo potrebbe anche spiegare l’inefficacia degli episodi febbrili nel secondo anno di vita nel ridurre l’atopia. Pertanto, la tempistica della febbre può anche essere critica, ed è concepibile che potrebbe verificarsi abbastanza presto per contrastare lo sviluppo di eventi immunitari che portano alla sensibilizzazione atopica.
E’ stato recentemente discusso se le infezioni che possono proteggere dall’atopia sono principalmente di origine aerea 26 o orofaecale e alimentare 27. Sembrerebbe improbabile che le infezioni respiratorie, potenzialmente dannose per l’ospite, siano necessarie per la maturazione postnatale di un sistema immunitario equilibrato. Al contrario, la febbre serve a beneficiare l’ospite e a migliorare la sopravvivenza 24. Si tratta di una risposta dell’ospite filogeneticamente antica trovata nei pesci e conservata, con tutti i costi metabolici, nei mammiferi superiori compreso l’uomo. Non sono stati ottenuti dati sistematici sull’eziologia degli episodi di febbre nei pazienti, ma ci si può aspettare che la maggior parte di essi fossero dovuti a infezioni respiratorie. Così, si è tentati di ipotizzare che, almeno nei soggetti geneticamente predisposti all’asma, la febbre indotta da infezioni respiratorie, possa ridurre il rischio di una successiva sensibilizzazione atopica. Qualsiasi effetto protettivo delle infezioni respiratorie non escluderebbe un ruolo simile per la febbre indotta da infezioni gastrointestinali.
Infine, è stato suggerito in precedenza che sia un diminuito uso di aspirina 28 che un aumentato uso di paracetamolo 29 possono contribuire all’aumento delle malattie atopiche. Al contrario, lo stile di vita antroposofico, caratterizzato anche da un ridotto uso di farmaci antipiretici, sembra proteggere dall’atopia 30. Un ruolo dei farmaci antipiretici non può essere escluso nelle associazioni osservate in questa popolazione di studio.
In conclusione, questo studio suggerisce che gli episodi febbrili nei primi anni di vita possono influenzare la storia naturale dei neonati predisposti all’asma ed evidenzia la necessità di monitorare gli episodi febbrili di qualsiasi tipo e l’uso di farmaci antipiretici in studi longitudinali volti ad indagare prospetticamente l’ipotesi igienica.