L’atomoxetina (Strattera, un potente e selettivo inibitore del trasportatore presinaptico della noradrenalina, è usato clinicamente per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) in bambini, adolescenti e adulti. L’atomoxetina ha un’alta solubilità acquosa e una permeabilità di membrana biologica che facilita il suo assorbimento rapido e completo dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta varia dal 63 al 94%, che è regolata dall’entità del suo metabolismo di primo passaggio. Tre vie metaboliche ossidative sono coinvolte nella clearance sistemica dell’atomoxetina: ring-idrossilazione aromatica, idrossilazione benzilica e N-demetilazione. La ring-idrossilazione aromatica porta alla formazione del metabolita ossidativo primario dell’atomoxetina, la 4-idrossiatomoxetina, che viene successivamente glucuronidata ed escreta nelle urine. La formazione di 4-idrossiatomoxetina è principalmente mediata dall’enzima polimorficamente espresso citocromo P450 (CYP) 2D6. Questo risulta in due popolazioni distinte di individui: quelli che esibiscono capacità metaboliche attive (CYP2D6 extensive metabolisers) e quelli che esibiscono capacità metaboliche scarse (CYP2D6 poor metabolisers) per l’atomoxetina. La biodisponibilità orale e la clearance dell’atomoxetina sono influenzate dall’attività del CYP2D6; tuttavia, i parametri farmacocinetici plasmatici sono prevedibili nei pazienti metabolizzatori estensivi e poveri. Dopo una singola dose orale, l’atomoxetina raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro circa 1-2 ore dalla somministrazione. Nei metabolizzatori estensivi, l’atomoxetina ha un’emivita plasmatica di 5,2 ore, mentre nei metabolizzatori poveri, l’atomoxetina ha un’emivita plasmatica di 21,6 ore. La clearance plasmatica sistemica dell’atomoxetina è di 0,35 e 0,03 L/h/kg nei metabolizzatori estesi e poveri, rispettivamente. Corrispondentemente, le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario sono circa 10 volte più alte nei metabolizzatori poveri rispetto ai metabolizzatori estensivi. In caso di dosaggio multiplo c’è un accumulo plasmatico di atomoxetina nei metabolizzatori poveri, ma molto poco accumulo nei metabolizzatori estensivi. Il volume di distribuzione è di 0,85 L/kg, indicando che l’atomoxetina si distribuisce nell’acqua corporea totale sia nei metabolizzatori estensivi che in quelli poveri. L’atomoxetina è altamente legata all’albumina plasmatica (circa il 99% legata nel plasma). Sebbene le concentrazioni allo stato stazionario di atomoxetina nei metabolizzatori poveri siano più alte di quelle nei metabolizzatori estensivi dopo la somministrazione dello stesso dosaggio di mg/kg/giorno, la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono simili indipendentemente dal fenotipo CYP2D6. La somministrazione di atomoxetina non inibisce o induce la clearance di altri farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Nei metabolizzatori estensivi, gli inibitori potenti e selettivi del CYP2D6 riducono la clearance dell’atomoxetina; tuttavia, la somministrazione di inibitori del CYP ai metabolizzatori poveri non ha alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’atomoxetina.