La diagnosi di PCD continua ad essere difficile. Tutte le attuali opzioni di test disponibili per aiutare la diagnosi di PCD (biopsia con TEM, misurazione dell’ossido nitrico nasale, videomicroscopia ad alta velocità, test immunofluorescente delle proteine ciliari) hanno dei limiti e non funzionano in tutti i casi di PCD. I test genetici stanno migliorando sempre di più, ma non sono ampiamente disponibili in tutte le aree e, anche dove sono disponibili, può essere difficile ottenere la copertura assicurativa. Inoltre, non abbiamo ancora identificato tutti i geni associati alla PCD, quindi mentre i pannelli di test genetici sono molto più completi ora che in passato, sono ancora incompleti. Un test genetico PCD può formulare positivamente la diagnosi se si trovano mutazioni note. Ma un test genetico PCD negativo non esclude la PCD. Esclude solo la PCD causata da geni/mutazioni valutati nel pannello specifico.

Alcuni pazienti che molto probabilmente hanno la PCD cadono attraverso le crepe diagnostiche perché la tecnologia per la diagnosi del disturbo non ha ancora raggiunto la loro forma specifica di PCD. Ma a volte le persone che hanno tutti i sintomi della PCD potrebbero non avere effettivamente la PCD. Questo è il potenziale pericolo di una diagnosi “solo clinica” di PCD, basata solo sui sintomi. Ottenere una diagnosi può essere rassicurante e può aiutare a indirizzare i piani di trattamento per le famiglie. Tuttavia, avere tutti i sintomi della PCD non costituisce una diagnosi confermata (per le ragioni che seguono), e fare troppo affidamento su una diagnosi clinica di PCD potrebbe significare che il vero disturbo sottostante non viene rilevato e non viene trattato.

Siccome nessun test può rilevare tutti i casi di PCD, non c’è nemmeno un modo per escludere definitivamente la PCD. Questo significa che una buona percentuale di famiglie (USA) rimane nel limbo della diagnosi. Spesso, in assenza di test di conferma, si sente dire che la diagnosi di PCD è stata fatta perché “tutti i sintomi combaciano, tutto il resto era negativo”, quindi alla famiglia viene detto “deve essere” PCD”. Data la difficoltà di confermare la diagnosi, questo è comprensibile e mentre questo a volte risulta essere corretto e la diagnosi di PCD è alla fine confermata, ci sono stati anche molti casi nella nostra comunità in cui la diagnosi basata solo sui sintomi si è rivelata alla fine sbagliata e quello che ‘deve essere’ PCD si è rivelato essere qualcosa di completamente diverso.

Ci sono un paio di cose da considerare:

Primo, PCD non è una diagnosi di esclusione. Una diagnosi di esclusione è una diagnosi che viene fatta sulla base di escludere (escludere) tutto il resto, in modo che ciò che rimane “deve” essere la diagnosi. La PCD non dovrebbe essere trattata come una diagnosi ‘di esclusione’, anche se tutti i sintomi corrispondono. Questo perché:

In secondo luogo, la PCD è una malattia genetica, non semplicemente un modello di sintomi. È causata da mutazioni/varianti su specifici geni* che producono proteine importanti per la struttura e la funzione delle ciglia. Un modello di sintomi può suggerire che il disordine genetico PCD dovrebbe essere considerato, ma se i geni PCD non sono interessati, allora non è PCD, indipendentemente dal fatto che i sintomi siano simili o meno. Dato che non conosciamo ancora tutti i geni e non possiamo testarli tutti, altre forme di test della PCD si concentrano sulla ricerca di prove secondarie del difetto primario (genetico). Per esempio, se avete mutazioni che causano PCD sul DNAH5, la conseguenza di queste mutazioni è la perdita/accorciamento dei bracci esterni di dineina, e la prova di questo può essere vista esaminando una biopsia ciliare ultrastrutturale. Un modello di perdita del braccio esterno della dineina sulla biopsia che è coerente con la PCD serve come un “proxy genetico” che fornisce la prova che c’è, in effetti, un difetto genetico della PCD, anche se questo difetto può ancora essere rilevato dai test genetici. Naturalmente, la biopsia non può dirvi con certezza che il DNAH5 è il gene coinvolto. Fornisce solo la prova che un gene importante nella produzione di un braccio esterno della dineina è coinvolto e questo fornisce una ragionevole conferma della diagnosi genetica “primaria”. Lo stesso vale per altre forme di test per la PCD, che tentano di usare prove secondarie – le conseguenze del difetto primario (genetico) – come un modo per confermare che i difetti genetici richiesti per una diagnosi di PCD esistono. Questi test includono la misurazione dell’ossido nitrico nasale (nNO), l’analisi del battito ciliare tramite videomicroscopia ad alta velocità o la marcatura delle proteine con un colorante fluorescente. Tutti questi tentano di stabilire che c’è un difetto genetico della PCD misurando o valutando in altro modo le conseguenze di quel difetto.

La fibrosi cistica (CF) è anche un disordine genetico causato da mutazioni su un gene specifico che influisce sulla funzione di produzione ed escrezione del muco. Queste mutazioni risultano in un modello di sintomi comunemente visto nella FC. Questo modello di sintomi potrebbe portare un medico a perseguire test diagnostici per la FC. Ma a differenza della PCD, è estremamente raro che la diagnosi di fibrosi cistica venga fatta solo sulla base dei sintomi. I medici sono estremamente riluttanti a dire a una famiglia di fronte a una possibile diagnosi di fibrosi cistica che il loro bambino ha una malattia genetica che dura tutta la vita e per la quale non esiste una cura senza essere assolutamente sicuri di avere test di laboratorio affidabili o altre prove verificabili – non solo i sintomi – a sostegno della diagnosi. Eppure questo accade di continuo con la PCD, almeno negli Stati Uniti, nei centri che hanno meno familiarità con il disturbo.

La disponibilità a diagnosticare la PCD quando non c’è una conferma di laboratorio è in parte un riflesso di quanto sia impegnativa la diagnosi di PCD, ma è anche in parte un riflesso di quello che può essere interpretato come un atteggiamento un po’ sprezzante sull’importanza di fare una diagnosi corretta nella PCD e in altre cause di bronchiectasie non-CF, rispetto alla CF. Questo può essere un grosso problema, soprattutto per gli pneumologi che non hanno familiarità con la FC e la PCD. Succede sia in ambito pediatrico che negli adulti, ma lo sentiamo più spesso negli adulti, dove è comune suddividere i pazienti in categorie di bronchiectasie da FC o di bronchiectasie non da FC e concentrarsi meno sulle cause sottostanti delle bronchiectasie non da FC e solo sul trattamento della bronchiectasia. Questo può essere comprensibile, ma non è utile per i pazienti che hanno una diagnosi errata di PCD o che hanno bisogno che la loro diagnosi di PCD sia confermata. Né è utile per la comunità PCD nel suo complesso, mentre cerchiamo di capire meglio questa malattia. La PCD, come la FC, è una malattia genetica con implicazioni sulla salute per tutta la vita e sulla pianificazione familiare. La PCD può anche essere associata ad altri problemi che non saranno un fattore per le persone che non hanno difetti del gene ciliare, come anomalie del sedere, in/subfertilità, difetti cardiaci congeniti e una maggiore incidenza di problemi del tessuto connettivo come deformità della parete toracica e scoliosi. È del tutto ragionevole che i pazienti vogliano sapere con certezza se hanno o non hanno la PCD, in modo da poter pianificare il loro futuro con informazioni accurate. È anche importante per la comunità dei pazienti che venga fatto ogni sforzo per ottenere la giusta diagnosi, poiché speriamo di trovare terapie e cure basate sull’affrontare i difetti genetici sottostanti alla PCD.

Un certo numero di altri disturbi provocano sintomi simili – a volte quasi identici – alla PCD. Alcuni di essi hanno trattamenti efficaci che verranno persi se la diagnosi di PCD viene data in modo errato e la ricerca del vero problema sottostante si ferma. Per esempio, rare immunodeficienze – del tipo non incluso nel tipico lavoro sulle disfunzioni del sistema immunitario – sono state recentemente trovate per essere la causa dei sintomi in persone che pensavano di avere la PCD. Alcune di queste persone hanno creduto di avere la PCD per decenni. In molti casi, queste persone avrebbero potuto beneficiare di un trapianto di midollo osseo e/o di immunoterapia. Invece, poiché sono stati diagnosticati e trattati come PCD, che attualmente non ha una terapia specifica, i loro polmoni sono diventati molto danneggiati e hanno richiesto il trapianto. È stato durante la valutazione del trapianto che la loro vera diagnosi è stata scoperta. In alcuni casi, il risultato della mancanza di una diagnosi di immunodeficienza (ed è ragionevole supporre che questo sarebbe vero per altri disturbi di base mal diagnosticati) e l’etichettatura di PCD ha portato a esiti molto negativi – e persino fatali – per il paziente, che avrebbero potuto essere evitati se fosse stata fatta la diagnosi corretta e fossero stati iniziati i trattamenti corretti. Quindi fare una diagnosi corretta non è una cosa da poco e dovrebbe essere presa seriamente. La sovrapposizione tra – e la conseguente diagnosi errata di PCD e un’immunodeficienza molto rara causata da mutazioni sul gene RAG1 è stata vista abbastanza volte ora che un pannello di test genetici PCD commerciale negli Stati Uniti ha recentemente incluso questo gene in modo che l’immunodeficienza RAG1 possa essere valutata allo stesso tempo della PCD.

I problemi con la diagnosi errata di PCD sono seri e continui. Siamo ancora nella fase di scoperta sia dei geni della PCD sia di come i difetti dei geni della PCD si traducono nel disturbo, rendendo questi problemi ancora più impegnativi. Questo è in gran parte il motivo per cui sono state create reti di ricerca multinazionali in Europa e negli Stati Uniti. Le competenze per fare la diagnosi esistono e gli esperti di queste reti internazionali sono felici di assistere i medici della comunità con casi difficili. A volte semplicemente non c’è una risposta al momento. Questo è tremendamente difficile per le famiglie e per gli operatori sanitari e ogni sforzo dovrebbe essere fatto per fornire risposte man mano che le opzioni di test migliorano e per non dare per scontato che “deve essere PCD”. Quando la diagnosi di PCD non può essere confermata, i Centri Clinici PCD usano le designazioni di “probabile” o “possibile” per chiarire lo stato della diagnosi di PCD. Queste denominazioni riconoscono che semplicemente non è possibile confermare tutti i casi di PCD in questo momento e permettono un trattamento aggressivo della condizione sottostante, pur riconoscendo che ulteriori test di conferma della PCD o la considerazione di cause non-PCD potrebbero essere necessari in futuro.

Abbiamo fatto uno sforzo straordinario per costruire una rete di esperti in Nord America per migliorare l’accesso dei pazienti agli esperti che possono avvalersi di tutte le opzioni di test, capire la genetica in continua evoluzione della PCD e che si impegnano ad essere coinvolti nella ricerca per migliorare la diagnosi e il trattamento. Questi professionisti sono senza pari quando si tratta di diagnosticare e comprendere la PCD e sono felici di essere una risorsa per le famiglie e per i professionisti della salute. Incoraggiamo tutti ad approfittarne.

*Guarda per un prossimo post sui test genetici PCD e cosa significano le varianti/varianti/mutazioni sconosciute.