Farmaci antinfiammatori non steroidei

I FANS forniscono un’eccellente analgesia per il dolore da lieve a moderato derivante da chirurgia, lesioni e malattie. Il loro principale meccanismo d’azione è attraverso l’inibizione dell’enzima prostaglandina H2 sintetasi nel sito COX, causando una riduzione della produzione di prostaglandine nel sito della lesione del tessuto e l’attenuazione della cascata infiammatoria. Oltre ai loro effetti periferici, i FANS hanno anche dimostrato di esercitare un’azione spinale diretta, bloccando la risposta iperalgesica indotta dall’attivazione dei recettori spinali del glutammato e della sostanza P.144 La diminuzione della produzione di leucotrieni, l’attivazione delle vie della serotonina e l’inibizione degli aminoacidi eccitatori, l’iperalgesia mediata da NMDA e l’inibizione centrale della biosintesi delle prostaglandine sono stati proposti come ulteriori meccanismi d’azione.145,146 L’enzima COX-1 è presente nel cervello, nel tratto gastrointestinale, nei reni e nelle piastrine ed è espresso costitutivamente. Preserva l’integrità e la funzione della mucosa gastrica, l’aggregazione piastrinica e la perfusione renale. L’espressione della COX-2 è indotta dall’infiammazione o dalla lesione dei tessuti. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono l’infiammazione ma hanno meno effetto sulla funzione della mucosa gastrica e hanno meno effetti sull’aggregazione piastrinica, risultando così in meno effetti avversi. I loro effetti deleteri sulla perfusione renale, tuttavia, non sono diversi dai farmaci COX non selettivi, perché la COX-2 è costitutivamente espressa nei tessuti renali e può essere coinvolta nei processi omeostatici renali dipendenti dalle prostaglandine.147 I rischi di tossicità renale aumentano in presenza di ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione renale preesistente, o con l’uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. Le segnalazioni di eventi trombotici cardiovascolari e del sistema nervoso centrale dopo l’uso a lungo e a breve termine negli adulti hanno portato al ritiro dal mercato di due degli inibitori COX-2, rofecoxib e valdecoxib148,149; il rischio che questi agenti causino complicazioni trombotiche nei bambini rimane sconosciuto. La maggior parte degli studi pediatrici ha valutato l’uso di farmaci COX non selettivi. Negli studi sugli adulti, gli inibitori COX-2 hanno generalmente, ma non sempre, prodotto un’analgesia approssimativamente equivalente a quella dei FANS tradizionali.

Diclofenac fornisce un’efficace analgesia dopo procedure chirurgiche minori nei bambini. È disponibile solo come compressa orale negli Stati Uniti, ma è disponibile come supposta e nella forma iniettabile in diversi paesi. La dose pediatrica di diclofenac è di 1 mg/kg ogni 8 ore per via orale, 0,5 mg/kg per via rettale e 0,3 mg/kg per via endovenosa.151 Le dosi orali e rettali riflettono biodisponibilità di 0,36, 0,35 e 0,6 per le forme di sospensione, compresse dispersibili e supposte, rispettivamente. Quando il diclofenac è stato somministrato per via rettale, la biodisponibilità relativa è stata maggiore e il picco di concentrazione è stato raggiunto prima rispetto alle compresse rivestite con enterica somministrate per via orale.152 I bambini che hanno ricevuto diclofenac hanno sperimentato un’analgesia paragonabile a quelli che hanno ricevuto bupivacaina caudale o ketorolac IV per la riparazione dell’ernia inguinale.153-Nei bambini sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia, il diclofenac ha fornito un’analgesia superiore con un minor dosaggio supplementare di oppioidi, meno nausea e vomito e una ripresa anticipata dell’assunzione orale rispetto all’acetaminofene.156,157 Sebbene vi siano occasionali segnalazioni di un aumento del sanguinamento e dell’irrequietezza in sala di recupero nei bambini che hanno ricevuto diclofenac rispetto a quelli che avevano ricevuto papavereto durante la tonsillectomia,158 una revisione Cochrane ha stabilito che i FANS non hanno causato alcun aumento del sanguinamento che abbia richiesto un ritorno in sala operatoria (OR) per i bambini. Tuttavia, esaminando il rischio di sanguinamento con diversi tipi di FANS, il ketorolac (ma non altri FANS) è stato associato a un aumento statisticamente significativo del sanguinamento dopo la tonsillectomia.159,160 Nel complesso, i FANS hanno provocato meno nausea e vomito rispetto agli analgesici alternativi, suggerendo che i loro benefici superano gli aspetti negativi. Uno studio prospettico e randomizzato ha assegnato 91 bambini con disturbi del sonno ad acetaminofene con ibuprofene o morfina per l’analgesia dopo la tonsillectomia. C’è stato un aumento di quasi 4 volte del numero di eventi di desaturazione (dai livelli preoperatori) durante la prima notte post-operatoria nel gruppo morfina, e una diminuzione del numero di eventi di desaturazione durante lo stesso periodo nel gruppo ibuprofene. Nel complesso, i punteggi del dolore nel gruppo morfina erano inferiori, ma non c’era una differenza statisticamente significativa. Lo studio è stato interrotto presto a causa dei risultati preliminari e di un episodio di depressione respiratoria a casa, con conseguente ricovero nell’unità di terapia intensiva pediatrica (ICU) nel gruppo morfina.161

Ketorolac, indometacina e ibuprofene sono gli unici FANS iniettabili disponibili negli Stati Uniti. L’indometacina è il FANS più comunemente usato per la chiusura del dotto arterioso pervio nei neonati pretermine. La formulazione IV di ibuprofene è etichettata per bambini e adulti negli Stati Uniti. Ketoprofene, parecoxib e diclofenac sono altri FANS iniettabili che sono disponibili fuori dagli Stati Uniti. Un ampio studio multicentrico ha confrontato i rischi di gravi eventi avversi da ketorolac per via endovenosa, ketoprofene e diclofenac in più di 11.000 adulti sottoposti a chirurgia maggiore.162 I risultati indicano che l’1,4% degli adulti ha avuto un esito avverso grave, tra cui sanguinamento del sito chirurgico (1%), morte (0,17%), gravi reazioni allergiche (0,12%), insufficienza renale (0,09%) e sanguinamento gastrointestinale (0,04%), senza differenze negli esiti tra i gruppi. Non sono disponibili studi simili su larga scala per i bambini, ma uno studio controllato con placebo su 161 bambini sottoposti a tonsillectomia che hanno ricevuto ibuprofene per via endovenosa (10 mg/kg IV) (n = 82) ha dimostrato un effetto di risparmio degli oppioidi senza un aumento del sanguinamento163 , in linea con i risultati di revisioni più ampie.160

Ketorolac ha dimostrato di fornire un’analgesia postoperatoria simile agli oppioidi nei bambini di tutte le età.164-167 I suoi benefici includono la mancanza di effetti avversi degli oppioidi (depressione respiratoria, sedazione, nausea e prurito), rendendolo una scelta interessante per il trattamento del dolore postoperatorio. Tuttavia, come tutti i FANS, comporta rischi di disfunzione piastrinica, sanguinamento gastrointestinale e disfunzione renale. Il ketorolac (1 mg/kg) somministrato a 18 neonati pretermine e a termine sottoposti a procedure dolorose in sala operatoria o in terapia intensiva neonatale,165 ha rivelato punteggi di dolore ridotti (Neonatal Infant Pain Scale) senza casi di sanguinamento sistemico o locale e senza complicazioni ematologiche, epatiche o renali (si noti che questa dose è il doppio della dose solitamente raccomandata di 0,5 mg/kg). Allo stesso modo, in 37 bambini e ragazzi tra i 6 e i 18 mesi di età non sono stati notati effetti avversi sull’output del drenaggio chirurgico, sui test di funzionalità renale o epatica o sulla saturazione di ossigeno dopo un intervento chirurgico importante.168 I bambini in questo studio hanno ricevuto infusioni continue di morfina dopo l’intervento, confondendo la valutazione dell’efficacia analgesica del ketorolac. Negli studi a dose singola, la farmacocinetica (PK) del ketorolac nei neonati e nei bambini piccoli (2-18 mesi di età) sembra essere omogenea e mostra un’eliminazione relativamente rapida dell’enantiomero S analgesico, con una clearance più lenta dell’enantiomero R.168,169 Infine, il ketorolac è stato usato per integrare l’analgesia con oppioidi, senza aumento delle complicazioni renali o di sanguinamento nei neonati e nei bambini dopo un intervento a cuore aperto.170Tuttavia, poiché il ketorolac può ridurre il flusso sanguigno renale, molti raccomandano che il suo corso sia limitato a 48-72 ore, e che la funzione renale sia controllata se è richiesto un corso di somministrazione superiore a 72 ore.168,169

Un’altra questione controversa riguardante i FANS riguarda i loro effetti sulla guarigione ossea e il loro uso nei bambini sottoposti a fusione spinale. Le prostaglandine svolgono un ruolo integrale nel metabolismo osseo e influenzano significativamente il riassorbimento e la formazione dell’osso; tuttavia, i loro effetti sulla formazione dell’osso sono predominanti. I FANS inibiscono la formazione di prostaglandine, sollevando così la preoccupazione che possano promuovere la non unione dopo la fusione spinale. Studi sui conigli e alcuni studi sugli adulti hanno riportato una maggiore incidenza di non unione o pseudoartrosi, in particolare con l’uso di dosi elevate di ketorolac.173,174 Tuttavia, non sono state riscontrate differenze nella progressione della curva, nel fallimento dell’hardware, nella pseudoartrosi o nella necessità di un nuovo intervento nei bambini e negli adolescenti che hanno ricevuto ketorolac nell’immediato periodo post-operatorio rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto.175-177 Da notare che la maggior parte dei dati pediatrici provengono da bambini altrimenti sani con scoliosi idiopatica, rendendo problematica l’estrapolazione di questi dati a bambini con comorbidità o con scoliosi neuromuscolare. Non c’è un vantaggio unico della via endovenosa con i FANS. Non ci sono nemmeno prove che il ketorolac per via endovenosa sia un analgesico più potente di dosi comparabili (cioè equipotenti) di un certo numero di altri FANS somministrati per via orale o rettale.178

Una meta-analisi sull’uso dei FANS per il dolore postoperatorio che ha incluso 27 studi ha confrontato 567 bambini che hanno ricevuto FANS con 418 bambini che non li hanno ricevuti.179 La co-somministrazione di FANS e oppioidi durante il periodo perioperatorio ha diminuito il fabbisogno di oppioidi nell’unità di assistenza post-anestesiologica (PACU) e nelle prime 24 ore dopo l’intervento, ha diminuito l’intensità del dolore nella PACU e ha ridotto la nausea e il vomito post-operatori (PONV) nelle prime 24 ore post-operatorie. Anche se i FANS sembrano essere più efficaci dell’acetaminofene per il dolore acuto,180 gli studi modellistici dimostrano che la terapia combinata prolunga la durata dell’analgesia di entrambi i farmaci.181 Molti studi hanno anche dimostrato i benefici della terapia combinata programmata nei bambini, spesso con risultati migliori di entrambi i farmaci da soli.182,183 Pertanto questi due farmaci fanno parte delle linee guida globali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sul trattamento del dolore nei bambini184 e dovrebbero servire come base di un regime analgesico sicuro, efficace e senza oppioidi.