I sintomi principali nella fibromialgia sono il dolore muscolare, la rigidità e l’affaticamento muscolare. Nel 1981, quando abbiamo iniziato i nostri studi sulla fibromialgia, abbiamo avuto molti pazienti con questi sintomi nella nostra clinica. Nessuno di loro aveva l’artrite o segni di laboratorio di infiammazione, che è la chiave che apre la porta all’unità di reumatologia. I pazienti con fibromialgia nei nostri studi sono stati tutti diagnosticati secondo i criteri Yunus dal 1981 al 1990 e secondo i criteri ACR dal 1990.

Le prime domande che bisogna porsi sono queste: Quando sentiamo il dolore nei muscoli? Che tipo di cambiamenti nel tessuto muscolare producono il dolore? Ci sono prove che tali cambiamenti esistono nel muscolo nella fibromialgia?

Le fibre muscolari non sono dotate di nocicettori. I disturbi muscolari degenerativi cronici non sono dolorosi. L’infiammazione può causare la sensibilizzazione dei recettori del dolore, ma d’altra parte la polimiosite può esistere senza dolore. L’ipossia in combinazione con il lavoro muscolare provoca il dolore così come l’esaurimento dell’energia.

Alla fine degli anni ’80 abbiamo condotto diversi studi per scoprire se ci fosse un contributo periferico al dolore della fibromialgia. Un catetere epidurale veniva inserito nei pazienti. Secondo il metodo introdotto da Cherry et al. , ai pazienti veniva somministrata due volte una soluzione fisiologica seguita da un oppioide, somministrato per via endovenosa il naloxone, e infine un anestetico locale (lidocaina) . I nove pazienti sono stati messi su un cicloergometro e gli è stato chiesto di esercitarsi a un’intensità del 40 e dell’80% del loro assorbimento massimo di ossigeno. Questi studi hanno dimostrato che i pazienti non rispondevano al placebo, erano in grado di lavorare senza alcun aumento del dolore durante la somministrazione dell’oppioide, e quando veniva dato loro l’anestetico locale erano tutti liberi dal dolore. La conclusione fu che probabilmente c’è una componente periferica nella fibromialgia.

Perché i sintomi principali della fibromialgia (dolore, rigidità e fatica) sono localizzati nei muscoli – almeno secondo i pazienti – sono state studiate biopsie muscolari, soprattutto del muscolo trapezio. Le biopsie sono state prese anche dal deltoide, dal brachioradiale, dal tibiale anteriore e dal quadricipite. Sono stati fatti studi al microscopio ottico, istochimico e al microscopio elettronico, così come analisi specifiche, per esempio, del contenuto di sostanza P nelle biopsie muscolari, che è aumentato nel muscolo fibromialgico. La serotonina è stata misurata con l’uso della microdialisi nel muscolo massetere e trovata più alta nei pazienti con fibromialgia che nei controlli.

Studi di biopsia muscolare sono stati fatti dal nostro gruppo così come da Yunus et al. , Bartels e Danneskiold-Samsoe , Kalyan Raman et al. , Pongratz e Spath e Drewes et al. Drewes et al. hanno studiato il muscolo quadricipite al microscopio elettronico, e nella maggior parte dei casi hanno trovato maniche vuote di membrana basale, danni cellulari manifestati come inclusioni di lipofuchsina, e mitocondri con modelli irregolari di cristae. Studi al microscopio elettronico sono stati fatti anche da Kalyan Raman et al. , Fassbender e Wegner , Yunus et al. e Lindman et al. , e questi studi hanno mostrato anomalie mitocondriali minori.

In generale, non ci sono stati segni di degenerazione o rigenerazione o infiammazione. L’atrofia delle fibre di tipo 2 è stata riportata in diversi studi. Le frequenze delle fibre di tipo 1 e 2 sono state determinate nei pazienti e nei controlli, così come l’area media della sezione trasversale delle fibre, e non sono state trovate differenze. La maggior parte degli studi sono stati fatti nella parte superiore del muscolo trapezio. Gli studi sul trapezio normale indicano una fornitura relativamente scarsa di capillari e una bassa densità di volume mitocondriale rispetto ai muscoli degli arti. Nel trapezio normale ci sono alcune differenze tra uomini e donne, le femmine hanno una sezione trasversale più piccola sia delle fibre di tipo 1 che di quelle di tipo 2. Poiché la densità di volume mitocondriale di un muscolo è direttamente correlata alla sua capacità di resistenza, i nostri risultati potrebbero indicare una capacità ossidativa relativamente bassa delle fibre muscolari e quindi una scarsa capacità di lavoro di resistenza.

La presenza di fibre tarmate e stracciate indica una distribuzione e proliferazione non uniforme dei mitocondri. L’accumulo di mitocondri si vede nella colorazione tricromica di Gomori, e questo dà l’aspetto stracciato. La proliferazione mitocondriale può essere un fenomeno compensatorio nei disturbi o negli stati fisiopatologici che influenzano il metabolismo ossidativo. Le fibre rosse frastagliate sembrano essere legate a un insufficiente apporto di sangue, come dimostrato da Heffner e Barron nel 1978.

Le fibre rosse frastagliate e tarmate non sono specifiche della fibromialgia, ma si vedono spesso nei disturbi neuromuscolari cronici. Sono state trovate anche nei controlli. Le fibre rosse frastagliate si trovano anche nel dolore cronico localizzato alla spalla, prevalentemente sul lato doloroso e se il paziente è stato esposto a carichi statici. Possono anche essere trovate nella polimialgia reumatica, nelle malattie mitocondriali e nell’ischemia sperimentale.

La microcircolazione muscolare può essere misurata in diversi modi. Lund et al. hanno usato un elettrodo multipunto di ossigeno sulla superficie muscolare in 10 pazienti e otto controlli. Sono stati studiati i muscoli trapezio e brachioradiale. Una distribuzione patologica dei valori di pressione dell’ossigeno nel tessuto è stata trovata in tutti i pazienti ma solo in uno dei controlli. Questi risultati indicano una microcircolazione capillare anormale, almeno nell’area del tender point. Il flusso sanguigno nell’area del tender point è stato anche esaminato usando un elettrodo ad ago intramuscolare, e sono stati trovati valori più bassi nei pazienti.

La densità capillare è stata esaminata nel muscolo trapezio in 10 pazienti e nove controlli, e non sono state trovate differenze tra i due gruppi. Lindh et al. hanno esaminato il muscolo vasto laterale e hanno trovato una minore densità di capillari (numero di capillari per fibra e per mm2) nei pazienti con fibromialgia. Lindman et al. hanno trovato uno spessore maggiore dell’endotelio dei capillari dei pazienti fibromialgici. Cambiamenti simili erano stati osservati da Fassbender e Wegner nel 1973. Questi cambiamenti sono causati da o sono la causa dell’ipossia localizzata. Questi risultati sono simili a quelli di Gidlöf et al. , che hanno osservato lo squilibrio dei capillari muscolari degli arti dopo l’ischemia indotta dal laccio emostatico. I cambiamenti endoteliali sono stati trovati anche nei controlli, ma erano più frequenti nella fibromialgia. Il flusso sanguigno muscolare è stato anche esaminato da Bennett et al. usando la clearance dello xeno 133, e valori più bassi sono stati trovati nella fibromialgia.

La microcircolazione nel muscolo è controllata da metaboliti prodotti localmente, dal sistema nervoso simpatico e da fattori umorali. Quando otto pazienti hanno ricevuto un blocco del ganglio stellato con l’anestetico locale bupivacaina, i pazienti con un blocco simpatico totale erano liberi dal dolore e dai tender point nel braccio. Il blocco sham non aveva questo effetto. Larsson et al. hanno studiato il flusso sanguigno con una tecnica laser Doppler nel muscolo trapezio in pazienti con dolore alla spalla su un solo lato. Sul lato senza dolore c’era un aumento del flusso sanguigno all’aumentare del carico. Sul lato doloroso, tuttavia, il flusso sanguigno non aumentava all’aumentare del carico. Questo indica anche una regolazione locale disturbata della microcircolazione.

I livelli di ATP e fosfocreatina sono stati analizzati in biopsie muscolari del trapezio e del muscolo tibiale anteriore in pazienti con fibromialgia e nel muscolo trapezio di controlli sani, e sono stati trovati valori più bassi nei pazienti che nei controlli.

Gli studi che utilizzano la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) hanno prodotto risultati diversi dagli studi sulle biopsie muscolari. Gli studi MRS sono stati tutti condotti in circostanze diverse e in muscoli diversi.

Nella nostra clinica, i pazienti con fibromialgia e i controlli sono stati studiati a riposo e sotto diversi carichi di lavoro. A riposo e sotto carico submassimale non c’erano differenze tra i due gruppi, ma sotto carico massimale i pazienti producevano solo la metà del lavoro dei controlli (A. Bengtsson et al., presentato per la pubblicazione). La riduzione del pH era la stessa nei controlli e nei pazienti, come, per esempio, hanno trovato anche Vestergaard-Poulsen et al. I pazienti hanno quindi raggiunto il livello di riduzione del pH al quale il dolore e la fatica inibiscono il lavoro dopo un tempo molto più breve e con un carico di lavoro minore rispetto ai controlli. Park et al. hanno trovato valori più bassi di ATP a riposo nei pazienti con fibromialgia. Gli enzimi ossidativi sono stati studiati da Lindh et al. , che hanno trovato che la 3-idrossi CoA deidrogenasi e la citrato sintasi erano più basse nei pazienti che nei controlli.

La contrazione massima volontaria è stata esaminata nella fibromialgia in diversi studi, e tutti questi hanno trovato una riduzione della forza muscolare, ma quando il muscolo è stato stimolato elettricamente sono stati trovati valori normali. Jacobsen et al. hanno trovato una riduzione significativa della forza isometrica e isocinetica nel muscolo quadricipite. Mengshoel et al. hanno testato la forza di presa nella mano dominante e hanno trovato una riduzione significativa della resistenza muscolare, testata tramite pressione massimale ripetuta della presa, lavoro dinamico di resistenza e lavoro statico di resistenza.

Bäckman et al. hanno presentato prove che la forza ridotta era dovuta a un’alterata attivazione centrale delle unità motorie. In uno studio di Elert et al. è stato chiesto a pazienti e controlli di fare 100 flessioni ripetute della spalla. L’EMG è stato controllato simultaneamente. Il dolore e la percezione dello sforzo non sono stati registrati. Tuttavia, questo studio ha mostrato che i pazienti con fibromialgia avevano attività EMG tra le contrazioni muscolari. Un’ipotesi è che questo fosse dovuto al tempo di rilassamento prolungato registrato nella fibromialgia. Quando il muscolo non è rilassato tra le contrazioni, la microcircolazione del muscolo potrebbe essere influenzata.

Quando la microcircolazione e il metabolismo del muscolo sono interessati, il dolore muscolare può sorgere nel lavoro, ma i pazienti con fibromialgia hanno dolore a riposo così come dolore diffuso e allodinia che non può essere spiegato dai risultati delle biopsie muscolari. Il dolore non può essere spiegato dai risultati delle biopsie muscolari se non esiste uno stato di sensibilizzazione centrale.

Le analisi farmacologiche del dolore nella fibromialgia hanno mostrato che i pazienti erano tutti senza dolore dopo il blocco epidurale. Il dolore a riposo è scomparso, così come i tender points.

Gli effetti dell’infusione endovenosa di morfina, lidocaina, ketamina e placebo sono stati analizzati in 18 pazienti. Solo due pazienti hanno risposto al placebo. Tredici hanno risposto a uno o più farmaci ma non al placebo. Solo tre pazienti non hanno risposto a nessun farmaco o al placebo. Tredici pazienti hanno risposto alla ketamina, che blocca i recettori NMDA (N-metil-d-aspartato). Questo indica la sensibilizzazione centrale come un fattore importante nella fibromialgia e la probabilità che diversi pazienti fibromialgici abbiano probabilmente diversi meccanismi del dolore.

Sörensen et al. hanno studiato il dolore muscolare indotto sperimentalmente mediante infusione di soluzione salina ipertonica e hanno dimostrato che l’iperalgesia nella fibromialgia è presente nel muscolo fibromialgico senza dolore. Nel fluido cerebrale, la concentrazione di sostanza P è più alta nei pazienti fibromialgici che nei controlli, e questi risultati sono stati confermati da Russell .

Gli studi di biopsia muscolare mostrano che non ci sono cambiamenti specifici in modo definitivo per la fibromialgia. Tuttavia, le fibre tarmate, le fibre rosse strappate e l’atrofia delle fibre di tipo 2 indicano che i muscoli sono coinvolti nella patogenesi della fibromialgia. Gli studi menzionati sopra indicano che la regolazione della microcircolazione è disturbata nella fibromialgia in un modo che potrebbe portare alla sensibilizzazione dei nocicettori intramuscolari. La mia conclusione dagli studi sul metabolismo muscolare nella fibromialgia è che c’è un difetto che non si vede a riposo e quando il paziente lavora con un carico submassimale, ma si vede sotto carico massimale e sotto contrazione statica.

I meccanismi del dolore non sono gli stessi in tutti i pazienti con fibromialgia. Può darsi che questo ci confonda tutti perché diversi pazienti con fibromialgia sono visti a seconda che lavoriamo in un’unità di reumatologia, in una medicina generale o in una clinica psichiatrica.

Tuttavia, nella maggioranza dei pazienti c’è uno stato di sensibilizzazione centrale. In questi pazienti, i cambiamenti nei muscoli, come i cambiamenti mitocondriali, un cambiamento nella microcircolazione e/o un cambiamento nel metabolismo muscolare, potrebbero sensibilizzare i nocicettori muscolari e quindi causare dolore, fatica e debolezza muscolare.

È importante per noi capire le influenze di altri meccanismi del dolore cronico, come le vie inibitorie e facilitatrici del dolore, e i processi corticali e sottocorticali coinvolti nell’instaurazione del dolore cronico. Gli studi dei fattori periferici e centrali saranno necessari prima di raggiungere una piena comprensione del dolore nella fibromialgia.