Il metabolismo del tamoxifene è complesso, ma è noto che il CYP2D6 è necessario per formare i 2 più importanti metaboliti attivi. Pertanto, un paziente che assume un inibitore del CYP2D6 insieme al tamoxifene può avere un’efficacia ridotta del tamoxifene. Il tamoxifene è anche metabolizzato dal CYP3A4, ma poiché il CYP2D6 è l’enzima responsabile della produzione dei metaboliti attivi, l’inibizione dell’attività del CYP3A4 non sembra essere importante quanto quella del CYP2D6.
Alcune prove suggeriscono, tuttavia, che gli induttori enzimatici possono aumentare il metabolismo glucuronide del più importante metabolita attivo, quindi considerare la possibilità che gli induttori enzimatici come la rifampicina possono anche ridurre l’efficacia del tamoxifene.
Che dire del deficit genetico di CYP2D6?
Anche questo è un problema potenziale e ha ricevuto notevole attenzione. L’evidenza di diversi studi sul tamoxifene in pazienti con cancro al seno suggerisce che i tassi di recidiva del cancro sono più alti in pazienti con attività CYP2D6 geneticamente ridotta. Anche se alcuni studi non sono riusciti a mostrare questa relazione, essi erano errati perché non hanno tenuto conto dei farmaci che inibiscono il CYP2D6. A questo punto, dovremmo assumere che l’attività CYP2D6 geneticamente determinata è un fattore importante nel trattamento del tamoxifene.
Inibitori CYP2D6
- Amiodarone (Cordarone)
- Bupropione (Wellbutrin)
- Clorfeniramina (Chlor-Trimeton)
- Clorochina (Aralen)
- Clorpromazina (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Difenidramina (Benadryl)
- Duloxetina (Cymbalta)
- Fluoxetina (Prozac)
- Halofantrina (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxetina (Paxil)
- Perfenazina (Trilafon)
- Propafenone (Rythmol)
- Propossifene (Darvon)
- Quinacrina (Atabrine)
- Quinidina (Quinidex, ecc)
- Quinina
- Terbinafina (Lamisil)
Quali farmaci inibiscono il CYP2D6?
Molti farmaci sono inibitori del CYP2D6, ma gli antidepressivi sono probabilmente i farmaci più importanti nei pazienti che ricevono tamoxifene. Le stime suggeriscono che fino a quasi un terzo dei pazienti che assumono tamoxifene stanno anche assumendo antidepressivi. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), bupropione (Wellbutrin), e duloxetina (Cymbalta) possono inibire sostanzialmente il CYP2D6 e possono ridurre l’efficacia del tamoxifene. Altri antidepressivi sono inibitori più deboli del CYP2D6, come il citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), desvenlafaxina (Pristiq) e sertralina (Zoloft). Anche se sono probabilmente preferibili ai più potenti inibitori del CYP2D6, teoricamente potrebbero inibire il tamoxifene in alcuni pazienti. La venlafaxina (Effexor) sembra avere poco o nessun effetto sul CYP2D6. Altri farmaci che inibiscono il CYP2D6 possono essere trovati nella tabella. (Si noti che modesti inibitori del CYP2D6 come la cimetidina e la sertralina non sono inclusi nella tabella.)
Alcuni antistaminici OTC come la difenidramina (Benadryl) inibiscono il CYP2D6, quindi non si può fare affidamento su sistemi computerizzati di screening delle interazioni farmacologiche (che possono non contenere farmaci OTC) per catturare tutti gli inibitori del CYP2D6 in pazienti su tamoxifene.
Raccomandazioni
Perché il risultato potenziale di queste interazioni è così serio, è importante consigliare i pazienti che assumono tamoxifene sui problemi del CYP2D6.
Per i pazienti che ricevono (o stanno per ricevere) tamoxifene, controllare attentamente i loro farmaci attuali per i farmaci che inibiscono il CYP2D6. La tabella sarebbe un buon inizio, ma queste liste cambiano nel tempo con nuove ricerche e nuovi farmaci sul mercato. Consultare una lista aggiornata per trovare gli inibitori del CYP2D6.
I pazienti che ricevono tamoxifene dovrebbero essere avvisati di non iniziare alcun nuovo farmaco (su prescrizione o OTC) senza che qualcuno controlli che non sia un inibitore significativo del CYP2D6.
Sarebbe prudente chiedere ai pazienti che assumono tamoxifene se hanno discusso la questione del CYP2D6 con il loro medico. Un crescente consenso suggerisce che ogni paziente che assume tamoxifene dovrebbe fare un test per determinare il suo genotipo CYP2D6. Questo test genetico è disponibile in commercio e, sebbene non sia economico, è apparentemente coperto da almeno alcuni piani assicurativi.