Abstract
Anche se l’ipercalcemia è una complicazione metabolica nota della sarcoidosi, è raramente una manifestazione presente. L’ipercalcemia e l’ipercalciuria di lunga durata possono causare nefrocalcinosi e insufficienza renale cronica. L’insufficienza renale acuta, sebbene descritta, è anche una rara presentazione di pazienti con sarcoidosi. Descriviamo due pazienti con sarcoidosi, che hanno presentato una grave ipercalcemia e un peggioramento della funzione renale. I livelli di ormone paratiroideo erano adeguatamente soppressi. Questo ha portato ad una vasta ricerca della causa dell’ipercalcemia. Infine, dopo una biopsia linfonodale in entrambi i casi, fu stabilita una diagnosi di sarcoidosi, l’ipercalcemia si risolse e la funzione renale migliorò in entrambi i casi dopo la somministrazione di prednisone.
1. Introduzione
Anche se l’ipercalcemia è una complicazione metabolica nota della sarcoidosi, è raramente una manifestazione presente. L’ipercalciuria è il difetto più comune del metabolismo del calcio con una prevalenza del 50-62%. Sebbene sia stata riportata ipercalcemia nell’11% e calcoli renali nel 10% dei pazienti con sarcoidosi, l’ipercalcemia clinicamente significativa è meno frequente ed è generalmente asintomatica, verificandosi in meno del 5% dei pazienti. L’ipercalcemia persistente non trattata e l’ipercalciuria possono portare a nefrocalcinosi, calcoli renali e insufficienza renale. Riportiamo due casi di sarcoidosi, dove la presentazione iniziale era marcatamente elevati livelli di calcio nel siero e insufficienza renale acuta, che ha presentato una sfida diagnostica.
2. Caso 1
Un maschio caucasico di 56 anni è stato ammesso tre volte all’ospedale in 3 mesi per dolore addominale ricorrente. Lo ha descritto come un dolore crampiforme intermittente, localizzato nell’epigastrio, con qualche radiazione al quadrante inferiore sinistro. Ha anche sperimentato nausea intermittente, vomito e diarrea acquosa. Il dolore era aggravato dalla posizione supina e migliorava con la posizione seduta. Ha negato di avere febbre, brividi o altri sintomi associati. Ha anche notato una sete eccessiva e un aumento della minzione, ma ha negato la disuria o l’ematuria. Gli è stato riscontrato un’ipercalcemia persistente e un’insufficienza renale (vedi tabella 1). Un esame della sua cartella clinica ha rivelato che era stato ricoverato in ospedale due volte nei due mesi precedenti con una sintomatologia simile. Ogni volta è stato notato che aveva ipercalcemia (calcio sierico 13,3 e 13,5 mg/dL, rispettivamente) e insufficienza renale acuta (BUN 44 mg/dL e creatinina 2,1 mg/dL). L’elettroforesi delle proteine nel siero e nelle urine era negativa. Il livello di 1,25-diidrossivitamina D era di 69 ng/mL (range di riferimento 22-67 ng/mL), e un livello di PTH ottenuto simultaneamente era di 6,9 pg/mL (range di riferimento 14-72 pg/mL). La sua storia medica passata era significativa solo per la nefrolitiasi. Non prendeva regolarmente alcun farmaco. L’esame fisico ha rivelato una pressione sanguigna di 129/80 mmHg, frequenza cardiaca 80/min regolare. Era febbricitante e non sembrava essere in sofferenza acuta. Il suo esame cardiopolmonare era irrilevante. L’esame addominale ha rivelato una lieve sensibilità nell’area dell’epigastrio e nel quadrante inferiore sinistro senza alcun segno di guardia o rigidità. I suoni intestinali erano attivi. La radiografia della serie addominale acuta non ha mostrato alcun processo acuto. Le indagini di laboratorio hanno mostrato un emocromo e un’analisi delle urine normali. Il calcio di picco del siero era di 13,5 mg/dL (gamma di riferimento 8-10 mg/dL), e il calcio ionizzato era elevato a 1,68 mmol/L (gamma di riferimento 1,10-1,30 mmol/L). Il livello di creatinina nel siero era di 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). I livelli di 1,25-diidrossivitamina D erano elevati e i livelli di ormone paratiroideo (PTH) erano adeguatamente soppressi (vedi tabella 1). Il livello dell’enzima di conversione dell’angiotensina nel siero era elevato a 98 unità/L (intervallo di riferimento 8-52 unità/L). È stato trattato con idratazione fluida per via endovenosa e diuretico dell’ansa mentre si cercava l’eziologia dell’ipercalcemia, compresa un’indagine approfondita per malignità occulta e malattie granulomatose. La radiografia del torace era normale. Sono state eseguite scansioni CT del torace, dell’addome e del bacino. La scansione ossea era irrilevante. La TAC del torace ha rivelato una sottile adenopatia mediastinica (Figura 1), e la successiva biopsia (Figure 2(a) e 2(b)) ha confermato la diagnosi di sarcoidosi. La terapia corticosteroidea è stata iniziata e l’ipercalcemia alla fine si è risolta, e anche la funzione renale è migliorata (BUN 32, creatinina 1,8 mg/dL).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Misurato in due diverse occasioni. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CT torace che mostra linfoadenopatia mediastinica.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsia del linfonodo (bassa potenza). (b) Biopsia linfonodale (alta potenza).
3. Caso 2
Una donna caucasica di 59 anni è stata notata incidentalmente per avere ipercalcemia e pressione sanguigna elevata durante lo screening di routine dei laboratori ambulatoriali. Ha dichiarato di sentirsi bene. Ha negato qualsiasi storia di affaticamento, nausea, anoressia, costipazione, dolore muscolare, o cambiamenti nel sensorio. Non ha lamentato poliuria o polidipsia. Tuttavia, ha dichiarato che beveva da 32 a 44 once di acqua durante il giorno per abitudine. Aveva perso involontariamente 25 libbre di peso negli ultimi sei mesi. Aveva una storia remota di nefrolitiasi nel 1960 e occasionali dolori bilaterali all’anca. Ha anche fornito una storia di rimozione di una lesione cutanea sul naso, che è stata riportata come “benigna”. Ha negato di assumere vitamine o altri integratori a base di erbe. Non c’era una storia familiare di disturbi endocrini. Non aveva precedenti di fumo, consumo di alcol o uso di droghe illecite. Non aveva assunto alcun farmaco. L’esame fisico ha rivelato una pressione sanguigna elevata di 210/98 mmHg che è scesa sostanzialmente a 146/86 con il trattamento. La temperatura orale era di 99,4 F (37,4°C); il polso aveva un ritmo regolare con una frequenza di 80 bpm. Era vigile, orientata e non sembrava essere in condizioni di sofferenza acuta. I suoi polmoni erano chiari all’auscultazione con uno sforzo respiratorio normale. Un murmure sistolico di grado 2/6 è stato sentito sopra il bordo sternale sinistro. L’addome era morbido e non tenero alla palpazione. Le forze muscolari erano normali e simmetriche in tutte le estremità. È stato trovato un’anemia normocromica normocitica con emoglobina di 9,9 g/dl. Il livello di calcio nel siero è stato notato come persistentemente elevato per un periodo di 6 mesi con un livello di picco di 14,0 mg/dl (range da 11,4 a 14,0 mg/dl). La funzione renale era compromessa con un picco di creatinina sierica di 2,4 mg/dl (range 1,7-2,4 mg/dl). Il BUN variava da 26 a 32 mg/dl. Il calcio nelle 24 ore era elevato a 448 mg e 587 mg misurati in due diverse occasioni (intervallo di riferimento 100-300 mg/24 ore). I livelli sierici di fosfato e 25 idrossivitamina D erano entro i limiti normali (vedi tabella 1). Il livello di PTH era adeguatamente soppresso e il peptide correlato al PTH (PTHrP) era elevato. Si sospettava una diagnosi di neoplasia occulta. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) era elevato (vedi tabella 1). Le radiografie del torace e della colonna vertebrale erano negative, così come la mammografia, la biopsia del midollo osseo e la scansione ossea. Una valutazione approfondita non ha rivelato una neoplasia. La TAC del torace è stata eseguita come parte di un workup di malignità e ha mostrato un’adenopatia mediastinica borderline nell’area paraaortica e pretracheale e nella regione subcarinica (Figura 3). La biopsia dei linfonodi ha confermato la diagnosi di sarcoidosi (Figura 4(a) e 4(b)). Con il trattamento steroideo, l’ipercalcemia si è risolta (Ca = 9,2 mg/dL) e anche la funzione renale è migliorata (BUN 21,3 mg/dL, creatinina 0,8 mg/dL).
CT torace che mostra linfoadenopatia mediastinica.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsia del linfonodo che mostra un cambiamento granulomatoso non cementante (bassa potenza). (b) Biopsia del linfonodo che mostra un cambiamento granulomatoso non cascante (alta potenza).
4. Discussione
L’ipercalcemia è un’entità clinica comune che si incontra oggi a causa dello screening chimico multicanale di routine. La causa più comune di ipercalcemia nell’ambulatorio è l’iperparatiroidismo primario, mentre la malignità è la causa più comune di ipercalcemia nei pazienti ospedalizzati. Altre cause di ipercalcemia, compresa la sarcoidosi, sono relativamente poco comuni. Entrambi i nostri pazienti hanno presentato con livelli sierici di calcio marcatamente elevati (13.5 e 13.3 mg/dL) e non c’erano altri indizi clinici per suggerire la sarcoidosi come diagnosi. Entrambi i pazienti avevano livelli di PTH adeguatamente soppressi, suggerendo che la causa dell’ipercalcemia non era dipendente dall’ormone paratiroideo. Il paziente 2 aveva anche un PTHrP elevato che suggeriva una maggiore probabilità di malignità. Entrambi i pazienti sono stati sottoposti a un’estesa, ma inutile ricerca di malignità.
La sarcoidosi è una malattia idiopatica, multisistemica e granulomatosa. Colpisce persone di tutte le razze e gruppi etnici di tutte le età. Il suo picco di incidenza è tra i 20 e i 39 anni. L’incidenza tra gli afroamericani è circa tre volte superiore a quella tra i bianchi americani e tende a verificarsi più tardi nella vita.
L’anomalia fondamentale nella sarcoidosi comporta la formazione di granulomi immunitari in vari organi. Il polmone e i linfonodi intratoracici sono i principali sistemi di organi coinvolti, ma ogni organo può essere interessato. I frequenti siti di coinvolgimento extratoracico includono i linfonodi periferici, gli occhi, la pelle e il fegato, ognuno dei quali si trova in circa il 10-25% dei casi. La sarcoidosi si presenta comunemente con le anomalie rilevate su una radiografia del torace (8-60%), ma la presentazione può variare a seconda di diversi fattori come l’età, il sesso, la razza, la durata della malattia e i siti di coinvolgimento. La popolazione europea ha maggiori probabilità di presentarsi in modo asintomatico o con eritema nodoso, mentre presentazioni sintomatiche e multiviscerali sono comuni negli afroamericani. I sintomi iniziali di presentazione includono sintomi respiratori nel 30% dei casi, sintomi costituzionali come affaticamento (27%), perdita di peso (28%), febbre (10-27%), ed eritema nodoso (3-44%). La sindrome di Lofgren è una forma acuta di malattia, costituita da artrite, eritema nodoso e adenopatia ilare bilaterale (9-34%) e si presenta in modo diverso negli uomini e nelle donne.
Come detto sopra, anche se l’ipercalcemia si verifica in circa l’11% dei casi di sarcoidosi, l’ipercalcemia clinicamente significativa è meno comune, e crediamo anche più rara come caratteristica di presentazione. Tuttavia, non siamo stati in grado di determinare quanto spesso è il sintomo di presentazione. Allo stesso modo, anche se l’insufficienza renale acuta come caratteristica di presentazione della sarcoidosi è stata descritta, rimane un evento raro.
Il meccanismo di ipercalcemia nella sarcoidosi non è completamente compreso. Normalmente, i livelli di vitamina D e il suo metabolita attivo 1,25-diidrossivitamina D svolgono un ruolo importante nel mantenimento dei livelli sierici di CA++.
La vitamina D deriva dalla produzione endogena di vitamina D nella pelle o dall’ingestione di vitamina D. La vitamina D viene idrossilata a 25 idrossivitamina D nel fegato, che viene successivamente convertita in 1,25-diidrossi D nei tubuli renali prossimali dall’enzima 1, α idrossilasi. Questo enzima è strettamente regolato dall’ormone paratiroideo (PTH), dal calcio sierico e dai livelli di fosforo.
Nel 1939, Harrell e Fisher riportarono la comparsa di ipercalcemia in 6 su 11 pazienti con sarcoidosi. Su studi successivi, nel 1979, Papapoulos et al. e Bell et al. furono tra i primi a riconoscere che i livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono elevati nei pazienti con sarcoidosi. Gli alti livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono la probabile causa dell’ipercalcemia, ma anche la sovrapproduzione di citochine riassorbenti l’osso e di PTHrP può avere un ruolo. Il livello di PTHrP in uno dei nostri pazienti era elevato, ma nel caso 1 era normale. Zeimer et al. hanno descritto due casi di sarcoidosi con ipercalcemia e PTHrP elevata. Hanno anche dimostrato che in uno studio d’archivio di 20 biopsie linfonodali con diagnosi patologica di sarcoidosi, dove l’analisi immunoistochimica ha rilevato PTHrP nei macrofagi con granulomi in 17 su 20 biopsie (85%) . La 1, α idrossilasi renale è attivata dal PTH e soppressa dalla 1,25-diidrossivitamina D. L’enzima macrofago non è influenzato da nessuno di questi fattori. Invece, uno dei suoi principali attivatori trofici è la citochina interferone gamma. La mancanza di feedback in risposta all’aumento dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D porta ad un maggiore assorbimento di calcio nell’intestino tenue e un eccesso di riassorbimento osseo nei pazienti con sarcoidosi, portando a ipercalcemia.
La diagnosi di sarcoidosi può essere sfuggente, soprattutto nelle popolazioni atipiche, data la variazione della presentazione degli organi coinvolti. L’ipercalcemia può essere un indizio per la diagnosi, soprattutto nei casi senza sintomi polmonari o risultati sulla radiografia del torace. La sarcoidosi dovrebbe essere considerata in pazienti con ipercalcemia, bassi livelli di PTH ed elevati livelli di calcitriolo. Come menzionato sopra, l’ipercalcemia e l’ipercalciuria di lunga durata possono causare nefrocalcinosi e insufficienza renale. Anche se l’ipercalcemia grave è rara nella sarcoidosi, i pazienti possono presentare una grave ipercalcemia, associata a insufficienza renale, come nel caso dei nostri pazienti.
Il trattamento dell’ipercalcemia dovuta alla sarcoidosi va oltre lo scopo di questo articolo. Tuttavia, è stato esaminato da Conron et al. e Sharma ed è discusso qui solo brevemente. Le opzioni terapeutiche includono la reidratazione, un diuretico dell’ansa per promuovere la secrezione di calcio e i corticosteroidi. I corticosteroidi sono stati la terapia di prima linea nel trattamento dell’ipercalcemia associata alla sarcoidosi a causa della loro efficacia nel correggere rapidamente l’ipercalcemia.
Prednisone in 20-40 mg/die è il farmaco di scelta per ridurre la produzione endogena di 1,25 diidrossivitamina D. L’istituzione di steroidi provoca una diminuzione relativamente rapida della 1,25 diidrossivitamina D circolante e dei livelli sierici di calcio in 3-5 giorni. Ai pazienti con ipercalcemia lieve asintomatica dovrebbe essere consigliato di evitare l’esposizione al sole e la dieta ricca di vitamina D e di mantenere un’idratazione superiore a 2 litri al giorno. Il ruolo di evitare i latticini e la dieta a basso contenuto di calcio è controverso, poiché ci sono poche prove che influenzino l’equilibrio del calcio.
Il ketoconazolo è un’alternativa per i pazienti in cui l’uso di steroidi è controindicato. Inibisce i sistemi enzimatici legati al citocromo P450 coinvolti nella sintesi degli steroidi, compresa la 25(OH) D3-1a-idrossilasi. Anche l’idrossiclorochina causa effetti simili e può essere usata nei pazienti che non possono tollerare il ketoconazolo o che sviluppano test di funzionalità epatica anormali. Il metotrexato e l’azatioprina possono anche aiutare a controllare l’ipercalcemia riducendo la formazione del granuloma. Conclusione
Segnaliamo due pazienti con sarcoidosi, dove una grave ipercalcemia associata a insufficienza renale acuta era la caratteristica insolita di presentazione. Solo dopo un’indagine approfondita è stata confermata la diagnosi di sarcoidosi. La sarcoidosi senza sintomi polmonari può rappresentare una sfida diagnostica ma dovrebbe essere sospettata nei pazienti con ipercalcemia non paratiroidea-dipendente. Riconoscimento tempestivo e trattamento appropriato di ipercalcemia secondaria a sarcoidosi dovrebbe prevenire lo sviluppo di nefrocalcinosi e insufficienza renale.
Riconoscimenti
Gli autori ringraziano Jinie Shirey per la preparazione di questo documento e James Richard, DO per il suo aiuto con il materiale di patologia.