Un uomo di 32 anni è stato ammesso nel nostro reparto a causa di un tumore epatico. Anche se il paziente era asintomatico, la sua storia medica precedente includeva il consumo cronico di alcol negli ultimi 8 anni. La tomografia computerizzata addominale dinamica (CT) ha rivelato una massa di 8 cm che sporgeva dai segmenti 4-5 (S4/5) del fegato. Il tumore ha esibito l’aumento del contrasto, principalmente sul bordo, dalla fase iniziale fino alla fase tardiva. Il tumore conteneva un’area a bassa densità che è stata considerata come una cicatrice centrale stellata (Fig. 1a, b). La risonanza magnetica addominale dinamica (MRI) ha mostrato una massa con enhancement di contrasto durante la fase iniziale fino alla fase epatobiliare (Fig. 1c, d). L’esame patologico di un campione di biopsia percutanea del tumore ha mostrato tessuto connettivo fibroso e un dotto biliare senza una normale vena porta (Fig. 2a, b). Il tumore è stato diagnosticato come FNH. Al paziente è stato consigliato un regolare follow-up senza trattamento.

Riscontri diagnostici per immagini al primo ricovero. La TAC addominale dinamica rivela una massa di 8 cm che sporge dal fegato. L’aumento del contrasto è principalmente sul bordo, ed è osservato nella fase iniziale (a) fino alla fase tardiva (b). Nella fase iniziale, un’area a bassa densità nel tumore è considerata come una cicatrice centrale stellata (freccia). La risonanza magnetica addominale dinamica mostra un aumento del contrasto nella fase iniziale (c) fino alla fase epatobiliare (d)

Esame patologico di un campione di biopsia epatica percutanea. Sono mostrati il tessuto connettivo fibroso, compreso un duttile biliare (b, freccia), e l’assenza di una normale vena porta nel campione. a Colorazione ematossilina-eosina (×100) e b colorazione Azan (×200)

Tre anni dopo la diagnosi, è stato riammesso nel nostro ospedale a causa dell’improvvisa comparsa di dolore addominale superiore senza alcun evento traumatico precedente. Il suo stato emodinamico all’ammissione era quasi stabile, tranne che per la tachicardia (117 battiti al minuto). Un ulteriore esame fisico ha rivelato un’indurimento palpabile con tenerezza e segni peritoneali sull’epigastrio. I risultati degli esami di laboratorio all’ammissione hanno rivelato un’anemia (emoglobina, 15,7 g/dl, ed ematocrito, 45,2%) e un aumento dei globuli bianchi (17.700 cellule/μl). Anche i livelli sierici di proteina C-reattiva (30,2 mg/dl), aspartato aminotransferasi (256 U/l) e alanina aminotransferasi (491 U/l) erano elevati. La TAC addominale dinamica ha mostrato una piccola quantità di ascite intorno al tumore. La maggior parte del tumore è stata osservata come area a bassa densità, ma c’erano aree ad alta densità, che sono state considerate come ematoma intorno al tumore (Fig. 3a). Questi risultati indicavano che il dolore addominale era dovuto alla rottura di un FNH.

Risultati di imaging diagnostico a 3 anni dal ricovero iniziale. La TAC addominale dinamica mostra un’ascite minima intorno al tumore. La maggior parte del tumore è rappresentata come un’area a bassa densità con alcune aree ad alta densità che indicano la formazione di un ematoma (a). Viene eseguita un’angiografia arteriosa di emergenza (b, c). Il tumore è macchiato (b, freccia corta) dai rami arteriosi di S4 (b, freccia lunga) e S5 (c, freccia). Lo stravaso (c, freccia corta) dal ramo arterioso di S5 è osservato, e la TAE è stata eseguita

Anche se lo stravaso non era evidente sulla TC dinamica e lo stato emodinamico del paziente era quasi stabile, la possibilità di un’emorragia continua non poteva essere esclusa a causa della presenza di ematoma intorno al tumore, grave dolore addominale e tachicardia. Anche se il tumore era stato inizialmente diagnosticato come FNH, abbiamo ritenuto che l’angiografia epatica fosse necessaria per la rivalutazione e la diagnosi accurata della lesione epatica a causa dell’estrema rarità di un FNH rotto. L’angiografia epatica ha mostrato rami arteriosi brevettati della S4 e S5 senza un modello a raggiera, ma con stravaso.

L’embolizzazione arteriosa transcatetere (TAE) dei rami arteriosi della S4 e S5 è stata eseguita per fermare l’emorragia (Fig. 3b, c). Un mese dopo la TAE, le sue condizioni sono migliorate con il trattamento conservativo ed è stato eseguito un intervento chirurgico elettivo. Alla laparotomia, è stato osservato un grande tumore epatico S4/5 aderente all’omento, un’ascite minima e un vecchio ematocele. La resezione parziale del S4/5 è stata eseguita. I risultati macroscopici del campione chirurgico hanno mostrato che la maggior parte del tumore era composto da tessuto necrotico ed ematoma (Fig. 4a). L’esame patologico del campione bioptico colorato con ematossilina ed eosina non ha mostrato cellule atipiche, proliferazione degli epatociti e vasi sanguigni espansi. Non è stata osservata un’area con vena porta normale (Fig. 4b). Le analisi immunoistochimiche hanno rivelato l’inattivazione della β-catenina e nessuna attenuazione della proteina legante gli acidi grassi del fegato (Fig. 4c, d). L’espressione della glutammina sintetasi (GS) nella regione tumorale ha dimostrato il cosiddetto modello “map-like” (Fig. 4e). Da questi risultati, è stata fatta una diagnosi finale di FNH rotto. Postoperatoriamente, il paziente era stabile ed è sopravvissuto senza sintomi per 2 anni.

Reperti macroscopici e istopatologici del campione chirurgico. Grossolanamente, la maggior parte del tessuto tumorale è sostituito da un’emorragia (a). La colorazione ematossilina-eosina mostra l’assenza di cellule atipiche e la normale area della vena porta, ma ci sono proliferazione di epatociti e vasi sanguigni espansi (b, ×40). Le analisi immunoistochimiche (c-e) mostrano l’inattivazione della β-catenina e nessuna attenuazione della LFABP (c, β-catenina, ×40, e d, LFABP, ×40). La glutammina sintetasi nella regione tumorale si presenta come il cosiddetto modello di mappa geografica (e, frecce ×40). LFABP, liver fatty acid-binding protein

Discussione

FNH rappresenta circa l’8% di tutti i tumori epatici primari, con una prevalenza stimata dello 0,9% nella popolazione generale. Il FNH si verifica in tutti i gruppi di età sia negli uomini che nelle donne, ma è più frequente nelle donne di età compresa tra i 20 e i 50 anni (cioè in età riproduttiva), soprattutto in quelle che usano contraccettivi orali. Infatti, è stata sospettata un’associazione tra gli ormoni femminili, come gli estrogeni o il progesterone, e l’insorgenza e l’aumento delle dimensioni di FNH; tuttavia, questo deve ancora essere stabilito. Anche se l’eziologia di FNH rimane indefinita, può rappresentare una risposta ischemica tessuto-specifica alle anomalie vascolari congenite. In alternativa, questa lesione può derivare da una malformazione artero-venosa che esercita una pressione anomala sui sinusoidi circostanti e sui rami della vena porta. Una fornitura arteriosa anomala in FNH è stata dimostrata dall’arteriografia.

La maggior parte delle FNH sono scoperte incidentalmente con pochi indizi clinici. Solo il 20% dei pazienti ha riportato segni e sintomi secondari a una massa epatica. La presenza di una cicatrice centrale stellata nel tumore è un reperto caratteristico dell’ecografia addominale, della TAC e della RMN. Rispetto all’ecografia addominale su scala di grigi o alla TC, la RM ha un’elevata resa diagnostica per la FNH, con una sensibilità del 68-70% e una specificità del 98-100%. In particolare, la risonanza magnetica con mezzi di contrasto epatobiliari specifici, come l’acido gadoxetico e il gadobenato dimeglumina, è molto utile nella diagnosi di FNH, ed è stato riportato che ha una specificità del 96-97% e un valore predittivo positivo del 96%. Nella fase epatobiliare della risonanza magnetica potenziata con gadoxetato disodico (Gd-EOB-MRI), FNH appare di solito come una lesione iso- o iperintensa, rispetto ai tumori maligni e all’adenoma epatocellulare (HCA), la maggior parte dei quali dimostra ipointensità. Allo stesso modo, l’ecografia a contrasto (CEUS) può contribuire alla diagnosi accurata di FNH attraverso la valutazione in tempo reale della vascolarizzazione e l’individuazione del caratteristico modello a raggiera. FNH può presentare su CEUS come una lesione iper- o isointensa nella fase di Kupffer a causa della presenza di cellule di Kupffer; inoltre, CEUS può differenziare tra lesioni epatiche focali benigne e maligne. In questo caso, il tumore è stato riconosciuto nella fase epatobiliare della Gd-EOB-MRI come una massa iperintensa che conteneva un’area a bassa densità, che era una cicatrice stellata centrale. Tuttavia, abbiamo valutato che una diagnosi accurata mediante esame patologico di un campione di biopsia epatica dovrebbe essere eseguita a causa di alcune caratteristiche atipiche, come il sesso maschile e un ritrovamento equivoco di una cicatrice centrale. Sebbene la CEUS non sia stata eseguita nel nostro caso, la valutazione del dinamismo in tempo reale e della fase di Kupffer sulla CEUS dovrebbe essere considerata per la diagnosi non invasiva di FNH prima della biopsia.

Microscopicamente, FNH è una massa confluente di diversi piccoli noduli di epatociti dall’aspetto benigno, parzialmente o circondati da sottili bande di tessuto fibroso che contengono dotti biliari e vasi proliferanti. Manca una capsula e cresce in modo espansivo fino a comprimere il parenchima epatico adiacente, che può presentare un modello di congestione sinusoidale. Il valore dell’immunoistochimica nella diagnosi di FNH è stato recentemente esplorato. GS è un enzima coinvolto nella detossificazione dell’ammoniaca combinandola con il glutammato per produrre l’aminoacido glutammina. Nel fegato normale, l’espressione di GS è limitata a uno stretto bordo di epatociti intorno alla vena centrale. Si pensa che questa zonazione sia il risultato dell’attivazione della β-catenina negli epatociti centrizonali, che può essere il risultato della segnalazione Wnt dalla vena centrale. In FNH, c’è un’espansione della regione centrizonale attivata da β-catenina, che porta alla sovraespressione in un caratteristico schema “a mappa geografica”, come nel presente caso. Un piccolo sottogruppo di HCA attivate da β-catenina può presentare un’espressione citoplasmatica diffusa di GS, ma non si osserva il modello a mappa tipico di FNH. GS può fornire una forte evidenza per differenziare tra FNH e HCA attivate da β-catenina.

Alcuni studi hanno riportato che FNH non ha un decorso aggressivo o maligno. Pertanto, FNH di solito non richiede alcun trattamento o sorveglianza se la diagnosi è ben stabilita. Tuttavia, anche se estremamente raro, FNH associato con emorragia intraperitoneale è stato segnalato in dieci casi, tra cui il presente caso, basato sulla revisione della letteratura inglese dal 1974 (Tabella 1) . Tutti i casi, tranne questo paziente, erano donne; l’emorragia fatale si è verificata in un paziente in tarda gravidanza. Il diametro massimo del tumore variava da 1 a 10 cm (mediana, 7 cm). Tra i casi in cui la posizione poteva essere stimata, i tumori erano situati sulla superficie del fegato o vicino ad essa. Li et al. raccomandavano la resezione chirurgica rispetto all’osservazione per i FNH di grandi dimensioni (>5 cm), indipendentemente dalla presenza di sintomi, perché la chirurgia era associata a una minore mortalità e può stimare la possibilità di rottura o emorragia. La resezione chirurgica è stata eseguita in nove pazienti perché un paziente è stato diagnosticato durante l’autopsia; in tre pazienti, compreso questo paziente, è stata eseguita la TAE preoperatoria.

La rottura spontanea si verifica nel 3-26% dei casi di carcinoma epatocellulare (HCC), ed è considerata una condizione di pericolo di vita. Alcuni studi hanno riferito che la TAE è efficace nel controllo del sanguinamento da un HCC rotto nella fase acuta. Hsueh et al. hanno riferito che la prognosi di un HCC rotto dopo la TAE era migliore di quella dopo il trattamento conservativo e che la TAE ha raggiunto un’emostasi di successo nel 99% dei pazienti. Per i pazienti con FNH rotto, la TAE può anche essere efficace nel controllo del sanguinamento nella fase acuta. Nel presente caso, lo stravaso è stato rivelato all’angiografia epatica e la TAE è stata eseguita. La resezione a tappe dopo la TAE dovrebbe essere considerata per i pazienti selezionati basati sulla presentazione dell’emorragia ripetuta e della vasta necrosi del tumore, come osservato nel caso presente. La TAE e la resezione graduale dovrebbero essere considerate un trattamento standard per la rottura di FNH.