Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
Fellow, Movement Disorders Clinic del Dipartimento di Neurologia, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazil (HC FMUSP)
IICoordinatore, Movement Disorders Clinic del Dipartimento di Neurologia, HC FMUSP
Corrispondenza
ABSTRACT
Per valutare l’effetto a lungo termine della tossina botulinica di tipo A (BTX) nel trattamento del blefarospasmo, è stata condotta un’analisi retrospettiva dei pazienti visti presso la clinica dei disturbi del movimento del dipartimento di neurologia, Hospital das Clínicas, Università di San Paolo dal 1993 al 2003. Un totale di 379 trattamenti con BTX sono stati somministrati a 30 pazienti con blefarospasmo. Il sessantasei per cento dei soggetti aveva usato farmaci orali per la distonia e solo il 15 per cento di loro ha riportato una risposta soddisfacente a questo trattamento. Il 93% dei pazienti ha mostrato un miglioramento significativo dopo la prima iniezione di BTX. Non c’è stata alcuna diminuzione della risposta quando si è confrontata la prima e l’ultima iniezione registrata. Gli effetti avversi, per lo più minori, si sono sviluppati almeno una volta nel 53% dei pazienti. Sei pazienti (20%) hanno interrotto il trattamento, ma non c’è stato alcun caso di resistenza secondaria.
Parole chiave: tossina botulinica, blefarospasmo, distonia.
RESUMO
Per valutare gli effetti a lungo termine della tossina botulinica di tipo A (BTX) nel trattamento del blefaroespasmo è stato realizzato uno studio retrospettivo nell’Ambulatorio dei Disturbi del Movimento della Clinica Neurologica dell’Ospedale delle Cliniche della Facoltà di Medicina dell’Università di San Paolo dal 1993 al 2003. Un totale di 379 applicazioni di BTX sono state somministrate a 30 pazienti con blefarospasmo. Prima del trattamento con la tossina botulinica, il 63% dei pazienti aveva usato farmaci orali per il blefarospasmo, ma solo il 15% ha riportato una risposta soddisfacente a questo trattamento. Il 93% dei pazienti ha avuto una risposta significativa alla prima applicazione di BTX. Non c’è stata alcuna diminuzione della risposta quando si è confrontata la prima con l’ultima applicazione registrata dei pazienti. Gli effetti avversi, per lo più lievi, si sono verificati almeno una volta durante il trattamento nel 53% dei pazienti. Sei pazienti hanno interrotto il trattamento, ma non ci sono stati casi di resistenza secondaria.
Parole chiave: tossina botulinica, blefarospasmo, distonia.
La tossina botulinica (BTX) blocca il rilascio di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare portando ad uno stato di paralisi muscolare che può durare mesi1. È considerata la più potente neurotossina biologica, che causa un’alta morbilità e morte. Questo fatto ha portato a un’errata concezione della tossina in passato2. Tuttavia, nell’ultimo decennio ha avuto luogo un completo rinnovamento della sua immagine e oggi la tossina botulinica è ampiamente conosciuta come agente terapeutico con molteplici indicazioni3, specialmente dopo essere stata ampiamente commercializzata al pubblico come strumento antirughe per la cosmesi del viso. Tuttavia, ha rivoluzionato il trattamento di molti disturbi neurologici cronici con un netto miglioramento della qualità della vita e della disabilità dovuta a spasticità, spasmo emifacciale, disfonia spasmodica, iperidrosi, così come molte condizioni distoniche. In Brasile, il BTX è stato autorizzato per il trattamento di vari disturbi del movimento nel 1992, ed è stato utilizzato con successo nella gestione del blefarospasmo (BP). Prima dell’avvento di questo trattamento, il BP era considerato una condizione invalidante con scarsa risposta ai farmaci orali. Poiché si tratta di una malattia cronica, è importante garantire che le strategie di trattamento siano sicure ed efficaci dopo lunghi periodi di mantenimento, e che i pazienti riferiscano di essere soddisfatti del lungo trattamento.
Non essendoci rapporti precedenti sugli effetti a lungo termine del BTX nel trattamento del blefarospasmo nel nostro paese, lo scopo di questo articolo è di descrivere i nostri risultati dopo 10 anni di esperienza.
METODO
Un’analisi retrospettiva è stata condotta sui dati di 30 pazienti che hanno ricevuto la neurotossina botulinica di tipo A (Botox-Allergan) presso la Clinica dei Disturbi del Movimento del Dipartimento di Neurologia, Hospital das Clínicas, Università di San Paolo (HC-USPSM) negli ultimi 10 anni (1993 al 2003), per descrivere l’efficacia a lungo termine e gli effetti collaterali del trattamento del blefarospasmo con BTX. L’anamnesi passata dei pazienti per quanto riguarda le comorbidità e l’uso precedente di farmaci orali o procedure chirurgiche è stata riportata.
Lo schema di iniezione è stato eseguito secondo 10 punti simmetrici modificati da uno schema originale proposto da Consky4 (Fig 1). I siti di iniezione sono stati a volte cambiati a seconda degli effetti della tossina raggiunti dopo ogni applicazione, sia per migliorare la sua efficacia o per diminuire gli effetti collaterali. La dose alla prima applicazione era solitamente di 5 unità per punto. Nelle iniezioni successive la dose veniva calcolata in base alla risposta terapeutica e alla tolleranza.
L’efficacia dell’applicazione veniva valutata dal paziente in base a una scala di grado soggettivo di compromissione funzionale (Columbia University Rating Scale)5. Anche la durata dell’effetto è stata registrata ed è stata riportata dal paziente come il momento dell’effetto massimo, non includendo gli effetti residui quando la sua durata era molto più lunga, e molte volte durava fino all’applicazione successiva. L’intervallo tra le iniezioni è stato stabilito in base alla durata dell’effetto osservato sulle iniezioni precedenti. Sia il dosaggio che l’intervallo tra ogni applicazione rispettavano le raccomandazioni generali per ridurre al minimo il rischio di formazione di anticorpi BTX nel trattamento di condizioni neurologiche6-8. Le regole generali per ogni procedura erano: uso della dose minima che ha raggiunto la migliore efficacia; evitare iniezioni di richiamo; intervallo più lungo tollerato e non inferiore a 3 mesi. Prevalenza di effetto collaterale è stato segnalato da ogni paziente in una variabile tutto o niente che indicherebbe il suo verificarsi almeno una volta durante il trattamento.
RISULTATI
Un totale di 379 trattamenti con iniezioni multiple di BTX è stato somministrato a 30 pazienti con BP in un periodo di 10 anni. L’età media dei pazienti all’inizio dei sintomi era di 53,1 anni (SD 9,87) e l’età media all’inizio del trattamento era di 58 anni; l’80% di loro erano donne. Il 22% dei pazienti soddisfaceva i criteri per la sindrome di Meige (iperattività distonica che colpisce non solo i muscoli perioculari ma anche i muscoli della parte inferiore del viso, come i muscoli periorali, mascellari e platismici9), e il 23% di loro aveva una distonia che interessava altre regioni craniche o cervicali, principalmente la distonia cervicale (66% di questi pazienti). Prima del trattamento con BTX, il 63% dei pazienti aveva usato farmaci orali per la distonia (il 73% ha usato il biperiden, il 63% ha usato qualche benzodiazepina, il 21% ha usato il baclofen; altri farmaci sono stati usati da una minoranza di pazienti). Solo il 15% di questi pazienti ha riportato una buona risposta con i farmaci orali.
Il novantatre per cento dei pazienti ha mostrato un miglioramento significativo con la prima iniezione di BTX. Il miglioramento medio alla prima applicazione per coloro che hanno risposto è stato del 69%. La risposta media alle iniezioni per coloro che hanno assunto farmaci orali prima del trattamento con BTX è stata del 74% e per coloro che non hanno utilizzato farmaci del 62%; tuttavia, questa differenza è stata analizzata utilizzando il test t di Student e si è rivelata non significativa (p=0,5272). Il tempo medio di follow-up è stato di 4,95 anni, una media di 12,63 applicazioni per paziente e 60,93 unità per applicazione (SD=19,38). La durata media del miglioramento è stata di 2,64 mesi. Il beneficio medio riportato all’ultima applicazione di tutti i pazienti ancora in follow-up era del 71,96%. Cinque pazienti hanno raggiunto i 10 anni di follow-up, in questi la risposta media per l’ultima applicazione era più del 10% superiore alla risposta alla prima applicazione, ma questa differenza non è stata analizzata a causa del piccolo numero di pazienti. In generale, non c’è stata una diminuzione della risposta per i pazienti durante il periodo di follow-up, come si può vedere nella Fig. 2.
Gli effetti avversi, per lo più minori, si sono sviluppati almeno una volta durante il trattamento nel 53% dei pazienti, il più frequente era la ptosi (81%) seguita dalla diplopia (12,5%). Sei pazienti (20%) hanno interrotto il trattamento per diversi motivi. Di questi, 3 hanno presentato una resistenza primaria. Due di loro avevano aprassia oculare confermata dall’eletroneuromiografia. Un paziente ha avuto solo 1 applicazione senza risultato e ha abbandonato il trattamento. Non c’è stato alcun caso di resistenza secondaria. Una paziente che non ha risposto adeguatamente alle iniezioni di BTX all’inizio del suo trattamento è stata indirizzata a una neurectomia e dopo questa procedura ha presentato una risposta soddisfacente alle applicazioni di BTX con un tasso di risposta medio del 60%.
DISCUSSIONE
I risultati hanno evidenziato che le iniezioni di BTX hanno offerto un tasso di risposta molto buono con effetti sostenuti mentre l’uso di farmaci orali è stato altamente insoddisfacente e non ha interferito con la risposta al trattamento BTX. A nostro parere, una prova di farmaci orali (suggerita anche in letteratura10) è raccomandata dal momento che nei servizi pubblici la lista d’attesa per il trattamento BTX è solitamente molto lunga.
In letteratura alcuni autori hanno pubblicato risultati simili di trattamenti a lungo termine per diversi disturbi del movimento neurologico11,12, iperidrosi13, così come altre malattie14. A proposito di blefarospasmo, c’erano alcuni casi inclusi in grandi serie di trattamento per diversi disturbi neurologici e i loro risultati assomigliavano a quelli osservati nel presente studio15. Le preoccupazioni circa l’uso a lungo termine del BTX nel muscolo possono essere confutate poiché Borodic16 non ha mostrato alcuna atrofia muscolare irreversibile nell’analisi istologica dei muscoli oculi orbicolari di 11 pazienti che avevano ricevuto la tossina botulinica oltre 3,5 anni.
L’apparente alto tasso di effetti avversi (53%) può essere spiegato in questa analisi poiché gli effetti collaterali sono stati segnati se si sono manifestati almeno una volta. Ciò contrasta con altri dati della letteratura17 che considerano la proporzione di iniezioni relative all’effetto collaterale sul numero totale di iniezioni in un breve periodo. Questo tende a ridurre la percentuale di effetti avversi segnalati poiché possono essere evitati con cambiamenti nella procedura, diminuendo quindi il tasso di effetti collaterali nelle iniezioni future. Tuttavia, gli effetti collaterali erano ben tollerati nella nostra serie e non erano legati all’abbandono del trattamento. La ptosi è legata all’azione del BTX sul muscolo levatore palpebrae, mentre la diplopia è più rara e di solito è legata all’effetto del BTX nel muscolo retto laterale18, sia per l’eccessiva diffusione della tossina che per il posizionamento errato dei punti di applicazione nel palpebrae superiore. Entrambi possono essere evitati con la correzione del sito di iniezione, la diminuzione del dosaggio o la diluizione. La ptosi può essere evitata evitando la porzione centrale della palpebra e la diplopia posizionando l’ago più lateralmente al sito di iniezione. L’aprassia oculare, anche se abbastanza rara, è stata precedentemente correlata alla resistenza al BTX19, e nella nostra serie, i pazienti abbandonano il trattamento. Anche se la resistenza secondaria al trattamento del blefarospasmo con la tossina botulinica è già stata riportata in letteratura20, nessuno dei nostri pazienti ha avuto questa evoluzione.
Nel complesso, i risultati hanno dimostrato che BTX era un trattamento sicuro ed efficace per il blefarospasmo e la maggior parte degli effetti collaterali erano ben tollerati. I livelli di risposta nel presente studio erano paragonabili a quelli raggiunti nella letteratura generale. In queste serie, la maggior parte dei pazienti ha riferito un grado di miglioramento soggettivo tra il 70% e il 90%20. L’interruzione del trattamento per diversi motivi era anche bassa dopo 10 anni di follow-up. Nella nostra serie, l’efficacia è stata mantenuta dopo lunghi periodi di trattamento con un alto grado di soddisfazione del paziente.
Riconoscimenti – Per il suo aiuto nell’analisi dei dati dei pazienti ringraziamo il Dr. Alexandre Maria Santos del Dipartimento di Neurologia, Divisione di Neurochirurgia, Hospital das Clínicas, Università di São Paulo School of Medicine.
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