Definizione ed eziologia

L’anafilassi è una grave reazione allergica che ha un esordio rapido e può causare la morte.1,2 In passato, il termine reazione anafilattica si riferiva ai sintomi scatenati dall’attivazione delle cellule effettrici immunitarie dipendenti dalle immunoglobuline (Ig) E, mentre le reazioni anafilattoidi erano clinicamente simili alle reazioni anafilattiche ma non erano mediate dalle IgE specifiche all’antigene. Anche se alcuni esperti hanno sostenuto che il termine anafilattoide sia eliminato, altri influenti documenti di consenso sulle linee guida di pratica clinica continuano a utilizzare il termine anafilattoide – quindi, le reazioni anafilattiche e anafilattoidi saranno discusse come una singola entità in questo capitolo.2

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Prevalenza e fattori di rischio

I dati pubblicati sull’incidenza e sulla prevalenza sono probabilmente imprecisi perché l’anafilassi è sottodiagnosticata, sottodichiarata e codificata male.3,4 Alcuni dei dati più recenti suggeriscono che l’incidenza è di circa 50-200 episodi per 100.000 anni-persona con una prevalenza nel corso della vita che varia tra lo 0,05% e il 2%.5 Si stima che fino a 1.500 decessi siano causati da anafilassi ogni anno negli Stati Uniti.6 Sia l’incidenza che la prevalenza dell’anafilassi sono aumentate, con un aumento sproporzionato dei casi osservati nei bambini e nei pazienti più giovani.7 Soprattutto nei bambini, nell’ultimo decennio è stato osservato un aumento di cinque volte dei ricoveri ospedalieri per anafilassi associata al cibo.8 Sono stati identificati fattori di rischio che influenzano l’incidenza dell’anafilassi (Box 1).

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Patofisiologia

I sintomi clinici dell’anafilassi derivano dai mediatori (Tabella 1) rilasciati dall’attivazione dei mastociti sensibilizzati e, in misura minore, dei basofili.9 Le reazioni anafilattiche sono scatenate dalla reticolazione del recettore IgE ad alta affinità da parte delle IgE legate al recettore che riconosce gli antigeni come gli antigeni del cibo, dei farmaci o del veleno degli insetti.1 I fattori scatenanti dell’anafilassi non mediati dalle IgE includono l’attivazione dei mastociti e degli eosinofili da parte di immunocomplessi o reazioni trasfusionali citotossiche. L’anafilassi IgG-mediata (o reazioni anafilattoidi) può essere scatenata da destrano di ferro ad alto peso molecolare o da anticorpi monoclonali come l’infliximab.10,11 Le esposizioni alle membrane per emodialisi o all’eparina contaminata da condroitina solfato in eccesso sono associate all’anafilassi mediata dal complemento legata alla generazione di anafilatossine delle proteine del complemento come C3a e C5a.12 Una varietà di fattori fisici come il freddo, il calore o la luce del sole, farmaci come gli oppiacei e i mezzi di radiocontrasto possono scatenare l’anafilassi dall’attivazione diretta delle cellule effettrici del sistema immunitario innato (mastociti).1 Gli agenti antinfiammatori non steroidei possono scatenare l’anafilassi alterando il metabolismo dell’acido arachidonico.13 Alcuni agenti, come i mezzi di radiocontrasto, l’eparina contaminata, ecc. possono attivare vie multiple che portano all’attivazione dei sistemi di contatto e del complemento, promuovono la generazione di chinine e scatenano i sintomi clinici dell’anafilassi.14 I mediatori identificati nella tabella 1 possono contribuire direttamente all’aumento della resistenza delle vie aeree, alla caduta della PO2 e alla vasodilatazione con ipotensione osservata durante l’anafilassi.

Alcuni dei più comuni trigger antigenici delle reazioni anafilattiche sono elencati nel Box 2. L’anafilassi scatenata dal cibo può verificarsi da qualsiasi cibo a qualsiasi età. I pazienti con reazioni allergiche alimentari alle uova possono avere un rischio teorico aumentato di reazioni al vaccino antinfluenzale contenente uova, anche se la quantita’ di proteina dell’ovalbumina delle uova e’ diminuita nel vaccino nel corso degli anni.15 Le raccomandazioni attuali includono la somministrazione di un vaccino antinfluenzale inattivato trivalente appropriato all’eta’ come singola dose a tutti i pazienti, inclusi quelli con una storia di allergia alle uova, in un ufficio medico seguito da un periodo di osservazione di 30 minuti. I test cutanei per il vaccino antinfluenzale in individui allergici all’uovo non sono ora raccomandati a meno che il paziente non abbia una storia di reazioni al vaccino stesso.16 I bambini allergici all’uovo non sono a maggior rischio di anafilassi con il vaccino contro morbillo-parotite-rosolia perché la sensibilità a questo vaccino può essere scatenata dalla sensibilità alla gelatina e non all’uovo.17

L’anafilassi indotta dall’esercizio fisico si verifica durante o immediatamente dopo l’esercizio fisico e spesso dopo aver consumato un pasto.18 Cibi specifici sono stati collegati all’anafilassi indotta dall’esercizio fisico. Spesso, gli alimenti target possono essere tollerati senza anafilassi in assenza di esercizio, e l’esercizio può essere tollerato senza l’ingestione di questi alimenti. Tuttavia, se alimenti specifici vengono ingeriti dopo l’esercizio fisico, può verificarsi anafilassi.19 Un sottogruppo di pazienti con anafilassi indotta dall’esercizio fisico può sviluppare anafilassi quando si esercita prima o dopo l’ingestione di qualsiasi alimento, non solo di un alimento specifico.

Se alimenti, farmaci, veleni o altri fattori scatenanti non sono stati identificati come causa, allora il paziente può essere classificato come affetto da anafilassi idiopatica.20

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Segni e Sintomi

Dopo l’esposizione a un fattore scatenante antigenico, i sintomi si sviluppano generalmente entro 5-30 minuti, anche se i sintomi possono verificarsi fino a diverse ore dopo l’esposizione (Tabella 2).2 Una notevole eccezione comprende i pazienti con sensibilizzazione IgE-mediata ai carboidrati della carne rossa che sviluppano sintomi di anafilassi da 3 a 6 ore dopo l’ingestione.21 Dal 5% al 20% dei pazienti che subiscono un evento anafilattico possono sperimentare un’anafilassi bifasica durante la quale i sintomi possono ripresentarsi fino a 8 ore dopo l’evento iniziale, e meno dell’1% dei pazienti sperimenta un’anafilassi protratta durante la quale i sintomi persistono fino a 48 ore.22,23

Le manifestazioni cutanee dell’anafilassi sono più comuni, con i sintomi respiratori che sono i più frequenti. La morte per anafilassi deriva dal collasso cardiovascolare, dal broncospasmo o dall’edema delle vie aeree superiori che causa l’ostruzione delle stesse. Possono verificarsi anche manifestazioni gastrointestinali e neurologiche.

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Diagnosi

Quando si considera l’anafilassi nella diagnosi differenziale, è importante escludere altri disturbi clinici che possono mascherarsi come anafilassi (Box 3).

In generale, l’anafilassi rimane una sindrome clinica in cui un’attenta revisione dell’anamnesi e l’esame di tutte le cartelle cliniche pertinenti suggeriscono la diagnosi (Tabella 3)36. La misurazione di biomarcatori selezionati può aiutare a confermare l’anafilassi. L’istamina plasmatica può essere misurata e per essere utile dovrebbe essere ottenuta da 15 a 60 minuti dopo l’inizio dei sintomi a causa della breve emivita dell’istamina plasmatica; un aumento transitorio dell’istamina sierica peri-evento con successivo ritorno alla linea di base è suggestivo.24 La triptasi sierica può anche essere utile per confermare la diagnosi di anafilassi. La triptasi è una proteasi espressa in alte concentrazioni nei mastociti e in misura molto minore nei basofili; viene rilasciata insieme all’istamina all’attivazione e alla degranulazione dei mastociti. Se i campioni di siero possono essere ottenuti tra 1 e 3 ore dopo l’inizio dei sintomi, un livello elevato di triptasi nel siero rispetto a un livello di base ottenuto quando il paziente è asintomatico può suggerire che i sintomi sono stati causati da un’anafilassi.25 Bisogna notare che il test dell’istamina e della triptasi non è specifico per l’anafilassi e che il test della triptasi non è stato costantemente elevato in pazienti con anafilassi indotta da cibo, per esempio.26 Sono stati proposti altri biomarcatori, come la valutazione del fattore di attivazione piastrinica.27

I test diagnostici, se possibile, sono fondamentali per identificare l’antigene scatenante. Questo può essere fatto con test radioallergometrici cutanei o sierici supervisionati da un allergologo.2 Spesso, un’anamnesi dettagliata che esamina i farmaci da banco, gli alimenti e i farmaci ingeriti, le punture di insetti e le attività fisiche prima dell’evento è il miglior test. Sfortunatamente, in molti casi non è possibile documentare un chiaro fattore scatenante. I test cutanei diagnostici devono essere ritardati di almeno 3 o 4 settimane dopo l’evento per ottenere un test cutaneo accurato, al fine di consentire il recupero dei mastociti cutanei.28 In alcuni casi può essere indicato un test di sfida o di provocazione, che viene effettuato dopo aver discusso con il paziente i potenziali rischi e benefici e in una struttura attrezzata per trattare l’anafilassi.2

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Trattamento

Il rapido riconoscimento di un evento anafilattico acuto è essenziale per prevenire un esito avverso.2 I primi passi per stabilizzare il paziente dovrebbero iniziare con una valutazione delle vie aeree e dello stato cardiopolmonare del paziente (Box 4). Le vie aeree possono essere assicurate mediante intubazione o cricotiroidotomia di emergenza se l’angioedema da anafilassi porta alla compromissione delle vie aeree. L’accesso endovenoso deve essere ottenuto, e qualsiasi antigene scatenante evidente (per esempio, un pungiglione di insetto o un farmaco per via endovenosa) deve essere rimosso se identificato. I segni vitali devono essere monitorati, e il posizionamento di Trendelenburg e l’ossigeno devono essere usati se necessario. I fluidi devono essere somministrati per l’ipotensione. I pazienti devono essere tenuti in posizione supina, perché si sono verificati dei decessi quando si è spostato un paziente nel mezzo di un evento anafilattico dalla posizione supina a quella eretta.29 Il paziente deve essere immediatamente trasportato in una struttura esperta nella gestione dell’anafilassi.

L’epinefrina è il farmaco di scelta nel trattamento dell’anafilassi e dovrebbe essere somministrata immediatamente dopo la diagnosi. I tassi di mortalità sono più alti nei casi in cui la somministrazione di epinefrina viene ritardata.26 I pazienti adulti devono ricevere da 0,3 a 0,5 mL di epinefrina 1:1.000 (da 0,3 a 0,5 mg) IM ripetuta due o tre volte ad un intervallo di 5-15 minuti, poiché fino al 20% dei pazienti che richiedono epinefrina per l’anafilassi richiedono una seconda dose.2,30 La somministrazione intramuscolare nella coscia laterale (muscolo vasto laterale) è il sito di somministrazione consigliato. Se non c’è risposta e il paziente sviluppa segni di shock o collasso cardiovascolare, allora si possono somministrare da 0,5 a 1,0 mL di epinefrina 1:10.000 (0,1 mg) per via endovenosa ogni 10-20 minuti. Se non è possibile ottenere un accesso IV, l’epinefrina può essere somministrata tramite il tubo endotracheale. Sono state usate anche infusioni continue di epinefrina per via endovenosa, ma la sua titolazione dovrebbe essere fatta in un’unità di terapia intensiva (ICU).

Altri farmaci vasopressori come dopamina, norepinefrina o fenilefrina sono stati usati insieme a colloidi o cristalloidi per l’ipotensione persistente. Questi sono tipicamente somministrati nell’ambiente dell’ICU. Gli antistaminici – antagonisti H1 (per esempio, difenidramina da 25 a 50 mg somministrata PO, IM, o IV) e antagonisti H2 (per esempio, ranitidina 50 mg IM o IV) – possono essere utili come aggiunte per il trattamento sintomatico di orticaria e prurito. Dati limitati suggeriscono che una combinazione di antagonisti H1 e H2 può essere più efficace dei soli antagonisti H1.31 I corticosteroidi (per esempio, idrocortisone da 100 mg a 1 g IV o prednisone da 30 a 60 mg PO) usati come coadiuvanti possono anche avere un ruolo nel prevenire la risposta allergica in fase avanzata e possono influenzare l’anafilassi bifasica o protratta, sebbene i dati siano equivoci.32 Se un paziente che assume beta-bloccanti sperimenta l’anafilassi, un bolo IV di glucagone 1 mg può essere utile per prevenire l’ipotensione refrattaria e la relativa bradicardia. L’atropina, data IM o SC a 0,3-0,5 mg ogni 10 minuti per un massimo di 2 mg, può essere utile per la bradicardia in presenza di beta-blocco farmacologico. Gli aerosol β-adrenergici inalati possono essere utili nel trattamento del broncospasmo associato all’anafilassi. L’aminofillina può anche essere considerata in pazienti con broncospasmo persistente sui beta-bloccanti.

Al momento c’è poco consenso su quanto tempo un paziente deve essere osservato dopo la risoluzione dei sintomi dell’anafilassi. Le attuali linee guida suggeriscono che l’osservazione prolungata al pronto soccorso o in ospedale per almeno 8-24 ore dopo la rianimazione dovrebbe essere considerata in caso di reazione anafilattica moderata-grave, la presenza di respiro sibilante in un paziente asmatico, la storia di un antigene ingerito per via orale con la possibilità di un continuo assorbimento gastrointestinale e rilascio nella circolazione, e la storia di una precedente risposta anafilattica prolungata o bifasica.2

A un paziente che ha avuto un evento anafilattico devono essere date raccomandazioni specifiche basate su test diagnostici per prevenire e trattare episodi futuri (Box 5).2 I pazienti devono indossare gioielli di allerta medica che identificano il loro rischio di anafilassi e deve essere prescritta una o più epinefrina autoiniettabile e istruiti sull’uso. L’autoiniettore di epinefrina deve essere attivato nella parte medio-anterolaterale della coscia attraverso qualsiasi indumento. Questi autoiniettori sono disponibili in due punti di forza negli Stati Uniti – 0,15 mg/iniezione a dose fissa per i pazienti pediatrici e 0,3 mg/iniezione a dose fissa per gli adulti. È importante che gli stessi operatori sanitari abbiano familiarità con l’uso dell’autoiniettore di epinefrina per addestrare in modo sicuro i pazienti e chi li assiste, al fine di evitare iniezioni involontarie o perdite/parziali del dosaggio.33

Se è stato identificato un fattore scatenante eziologico, devono essere date istruzioni specifiche per evitare episodi futuri e i pazienti devono preparare un piano d’azione scritto per l’anafilassi.34 In alcuni casi, è possibile ottenere un’ulteriore riduzione del rischio sotto la cura di un allergologo, che può includere l’immunoterapia allergenica a veleni di insetti selezionati, la desensibilizzazione farmacologica per gli antibiotici beta-lattamici e regimi di premedicazione per le reazioni ai mezzi di radiocontrasto. I beta-bloccanti e gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina dovrebbero essere interrotti, se possibile. La prevenzione e la gestione a lungo termine includono anche l’ottimizzazione di altre condizioni di co-morbidità che possono aumentare il rischio di esiti avversi nell’anafilassi, compresa la gestione dell’asma o di altre condizioni respiratorie, malattie cardiovascolari, mastocitosi sistemica o disturbi clonali dei mastociti, ecc.

Se viene diagnosticata l’anafilassi indotta dall’esercizio e i test diagnostici hanno identificato un fattore scatenante specifico, allora il paziente deve astenersi dal mangiare quell’alimento per 4-6 ore prima o dopo l’esercizio. Se non viene identificato alcun alimento specifico, allora il paziente deve limitare l’esercizio fisico o fermarsi immediatamente allo sviluppo dei sintomi prodromici. Il pretrattamento con bloccanti H1 o il riscaldamento prima dell’esercizio non è considerato efficace nella prevenzione dei sintomi. Il paziente dovrebbe sempre fare esercizio con un partner, portare con sé un telefono cellulare e fare esercizio con uno o più autoiniettori di epinefrina in ogni momento.

In caso di anafilassi idiopatica, il paziente potrebbe beneficiare di una terapia a lungo termine con prednisone per indurre la remissione. Ai pazienti può essere prescritto prednisone da 40 a 60 mg PO al giorno in combinazione con idrossizina, albuterolo ed epinefrina auto-iniettabile, seguito da una conversione dopo 1-6 settimane di prednisone al dosaggio a giorni alterni e alla riduzione della dose di prednisone da 5 a 10 mg/dose ogni mese fino a quando la riduzione è completa. La diagnosi e la gestione dell’anafilassi idiopatica dovrebbero essere eseguite da un allergologo.20

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Outcomes

L’esito più temuto dell’anafilassi è la morte. Anche se le morti derivanti dall’anafilassi sono rare, molte sono potenzialmente prevenibili. Molte delle morti per anafilassi sono iatrogene, e la presenza di asma è un fattore di rischio. L’uso ritardato dell’epinefrina è un fattore di rischio per un cattivo esito, e spesso i medici aspettano impropriamente che si verifichi un arresto cardiaco prima di somministrare l’epinefrina.35 Tuttavia, alcuni pazienti muoiono nonostante abbiano ricevuto l’epinefrina. Gli esiti negativi possono verificarsi indipendentemente dal fattore scatenante antigenico, e la morte può verificarsi anche nell’anafilassi idiopatica.

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Conclusione

L’anafilassi è una condizione medica comune che colpisce sia pazienti adulti che pediatrici e la sua incidenza e prevalenza continuano ad aumentare, soprattutto nei giovani. Anche se molti fattori scatenanti, fattori di rischio e meccanismi biochimici di base sono stati caratterizzati e trattamenti appropriati (in particolare epinefrina autoiniettabile) sono stati sviluppati per prevenire i decessi dovuti all’anafilassi, gli esiti avversi possono ancora verificarsi. Il riconoscimento aggressivo e il trattamento tempestivo con il farmaco di prima scelta, l’epinefrina, rimane fondamentale per garantire buoni risultati ai pazienti. Le strategie di prevenzione basate sui test diagnostici, l’educazione del paziente, l’immunomodulazione dove indicato, l’evitamento degli antigeni e l’ottimizzazione delle condizioni di co-morbidità possono essere utili per prevenire sintomi ricorrenti. Ulteriori terapie e l’incoraggiamento di studi randomizzati e controllati per la prevenzione e le strategie di trattamento e nuove terapie sono necessari per migliorare i risultati futuri.

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Sommario

• L’epinefrina è il trattamento di scelta per l’anafilassi e non dovrebbe essere negata nemmeno nei pazienti con malattie cardiovascolari.
• L’incidenza e la prevalenza dell’anafilassi è in aumento ed è comunemente sotto riconosciuta e sotto-diagnosticata.
• La diagnosi di anafilassi rimane una diagnosi clinica, ma i test diagnostici possono aiutare a confermare la diagnosi e identificare i potenziali fattori scatenanti.
• Uno specialista in allergia e immunologia può aiutare a ridurre il rischio a lungo termine in molte condizioni cliniche, ma non in tutte.

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Letture consigliate

• Simons FE. Anafilassi: riduzione del rischio a lungo termine basata sull’evidenza nella comunità. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27:231-248, vi-vii.
• Simons FE. Anafilassi, allergia killer: gestione a lungo termine nella comunità. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:367-377.

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