CLASSIFICAZIONE DELLE NEUROPATIE DIABETICHE

Sulla base di una modifica della classificazione proposta da PK Thomas, sono identificabili una serie di sindromi distinte (tabella 2).

Neuropatia iperglicemica

Pareestesia formicolante, dolore o iperestesia ai piedi sono stati descritti da tempo nei pazienti con nuova diagnosi di DM o in quelli con controllo glicemico molto scarso, essendo questo il fenomeno della neuropatia iperglicemica. I sintomi, e il rallentamento della conduzione nervosa, sono rapidamente invertiti migliorando il controllo del glucosio.

Polineuropatia diabetica simmetrica distale con neuropatia autonoma

Questa è la neuropatia diabetica più comune ed è caratterizzata da una distribuzione distale legata alla lunghezza dei sintomi e segni sensoriali e motori. Poiché il coinvolgimento autonomo si verifica in molti pazienti con polineuropatia diabetica simmetrica distale (DSDP), e forma una parte importante del complesso clinico, è meglio che entrambi siano considerati insieme.

È molto probabile che al momento della diagnosi di DSDP, il paziente con diabete di tipo 1 o 2 avrà avuto un periodo prolungato (a volte per anni) di metabolismo del glucosio anormale. Questo è particolarmente il caso in quelli con DM di tipo 2 che tendono ad essere “scoperti” per essere diabetici alla presentazione di sintomi e segni di una neuropatia. Vale anche la pena ricordare che è usuale trovare prove di retinopatia o nefropatia in qualsiasi caso di DSDP – sia di nuova diagnosi o di lunga data.

Alcuni pazienti con DSDP non hanno sintomi, ma il reclamo più comune è di formicolio, ronzio o prickling sensazioni che interessano i piedi, che possono anche sentire stretto o caldo o freddo. I sintomi sono spesso, ma non esclusivamente, simmetrici nella distribuzione. Il paziente può lamentarsi di intorpidimento o di “come se i miei piedi fossero avvolti nell’ovatta”. I dolori ai piedi sono spesso peggiori di notte – anche se questo fenomeno non è unico alla DSDP.

Segni clinici

Il segno cardinale è l’assenza dei riflessi della caviglia (tabella 3). Senza questo, è difficile fare una diagnosi di DSDP. La perdita dei riflessi del ginocchio si verifica in circa due terzi dei casi, ma la perdita dei riflessi degli arti superiori si verifica solo in un quarto dei pazienti con DSDP. La debolezza muscolare è solitamente lieve e limitata ai piedi, principalmente nella distribuzione del nervo peroneo comune e colpisce più ovviamente l’estensore hallucis longus e l’estensore digitorum brevis rispetto alla dorsiflessione e all’eversione. La debolezza prossimale delle gambe può essere vista, ma questo, insieme alla presenza di una significativa debolezza dell’arto superiore, dovrebbe far sospettare una diagnosi alternativa e solo dopo che le indagini appropriate sono negative può essere fatta una diagnosi di DSDP in questi casi.

I disturbi sensoriali sono molto comuni. Il senso di vibrazione alle dita dei piedi è più frequentemente colpito. Le sensazioni di puntura di spillo, temperatura e tatto leggero sono perse in una distribuzione a calze o calzini, e se c’è una perdita sensoriale dell’arto superiore in una distribuzione a guanti, il livello di compromissione nelle gambe deve aver raggiunto la metà della coscia. In caso contrario, cercate un’altra spiegazione per la perdita sensoriale dell’arto superiore. Il test della sensazione di dolore profondo può essere fatto applicando una pressione sull’unghia dell’alluce con il manico del martello della rotula. Qualsiasi perdita sensoriale mette il piede diabetico a rischio di ulcerazione. Sulla base della perdita relativa delle modalità sensoriali, si può arbitrariamente dividere la neuropatia in “tipo a grandi fibre” (perdita predominante delle vibrazioni, del tatto leggero e dei sensi di posizione delle articolazioni) e “tipo a piccole fibre” (perdita predominante del dolore e della temperatura), ma questi sottogruppi sono poco comuni e rappresentano entrambe le estremità del continuum della DSDP.

Nei casi più gravi, la perdita sensoriale può estendersi fino a coinvolgere il tronco, colpendo inizialmente la parete anteriore del torace/addominale in una distribuzione “a pettorale”, e può estendersi lateralmente intorno al tronco.

La neuropatia autonoma sintomatica clinicamente significativa è relativamente poco comune, ma i test specifici di funzione autonomica mostrano un’anomalia nel 97% dei pazienti con DSDP. Se c’è una neuropatia autonoma prominente ma solo una DSDP molto lieve o nessuna polineuropatia distale in un paziente con diabete, pensate ad un’altra causa per il disturbo autonomo.

Cosa dovrebbe essere considerato in una diagnosi differenziale?

Anche se il diabete è una condizione comune, c’è la possibilità che ci sia un’altra causa per la neuropatia distale. Una buona anamnesi (alcol, storia familiare di neuropatia, storia di droga, ecc.) e alcuni esami del sangue di base (tabella 4) dovrebbero essere sufficienti per assicurare la diagnosi di DSDP.

Quali caratteristiche atipiche potrebbero suggerire una neuropatia alternativa o supplementare?

1. Neuropatia autonoma grave con DSDP lieve: Bisogna considerare la neuropatia amiloide che può produrre una neuropatia a piccole fibre con dolori spontanei, ma dove le caratteristiche autonomiche sono prominenti. Le caratteristiche cliniche dell’amiloidosi familiare e non familiare saranno molto simili

2. Componente motoria rapidamente progressiva: Quando c’è una debolezza prominente, la possibilità di una polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) sovrapposta deve essere considerata. Ci sono alcune prove che la CIDP può essere più comune nei pazienti con diabete che nella popolazione generale. Gli studi di conduzione nervosa possono essere utili. Le proteine del liquor saranno elevate sia nella CIDP che nella DSPD, ma la presenza di bande oligoclonali indicherebbe la CIDP.

Varianti dolorose della DSDP

Anche se non è chiaro se una delle due sindromi descritte di seguito siano entità distinte o semplicemente parte dello spettro della DSDP dolorosa, è utile essere consapevoli della loro esistenza.

Neurite insulinica

Una grave neuropatia sensoriale dolorosa può essere vista in relazione all’irrigidimento del controllo del glucosio. Questo può essere visto quando si cerca di migliorare il controllo del glucosio in un paziente già stabilito sull’insulina, o in pazienti che vengono iniziati all’insulina per la prima volta. Il dolore è spesso difficile da controllare e, come per altre sindromi dolorose della neuropatia diabetica, è peggiore di notte. I segni clinici sono non di rado minimi o addirittura assenti. Gli studi di conduzione nervosa possono essere normali.

In un periodo fino a 12 mesi, il recupero è usuale.

Neuropatia dolorosa acuta con grave perdita di peso

Originariamente chiamata “cachessia neuropatica diabetica”, questa condizione poco comune si verifica prevalentemente in pazienti maschi con diabete di tipo 1 scarsamente controllato. Anche le donne che cercano di controllare il loro diabete non mangiando e diventano anoressiche sviluppano una simile neuropatia dolorosa. La perdita di peso pronunciata è la caratteristica principale. Il dolore agli arti inferiori distali è grave, con bruciore e tensione ai piedi. La depressione non è rara.

La perdita di peso è drammatica, e quando il peso corporeo si stabilizza – di solito dopo un periodo di miglioramento del controllo del glucosio con l’insulina – il dolore comincia a diminuire. Possono essere necessari fino a 12 mesi per il miglioramento e altri 1-2 anni per il recupero del peso corporeo fino alla normalità e per la completa scomparsa del dolore.

Sommario

Lo sviluppo della DSDP è più comune con il diabete di lunga data, essendo maschio e alto. È di solito, se non invariabilmente, associato a retinopatia e/o nefropatia. In un paziente con DM che ha sviluppato sintomi e segni di una polineuropatia distale, controllare gli esami del sangue di cui alla tabella 4, e se questi sono tutti normali allora la diagnosi di DSDP è sicura. Gli studi di conduzione nervosa aggiungono poco.

Se ci sono caratteristiche cliniche atipiche, saranno necessarie ulteriori indagini, compresi gli studi di conduzione nervosa, e si può anche considerare una biopsia del nervo (e del muscolo) (tabella 5).

Eziologia

C’è ancora della strada da fare prima di poter mettere insieme un’ipotesi unificante per la patogenesi della DSDP. Dalla neuropatia diabetica sperimentale, è stata trovata una vasta gamma di cambiamenti metabolici con alcuni fattori interconnessi (tabella 6). Il fatto che nessuna di queste alterazioni metaboliche ha riprodotto i cambiamenti patologici visti nella DSDP umana, ha promosso la ricerca di una eziologia vascolare.

Molte domande rimangono senza risposta, in particolare quelle relative a come i cambiamenti metabolici nel nervo di un paziente diabetico possano predisporre al danno vascolare. Quando saremo più vicini a trovare la risposta, potrà iniziare la ricerca di trattamenti efficaci più specifici.

Trattamento

Un rigoroso controllo del glucosio dal momento della diagnosi di DM è l’aspetto più importante del trattamento. Questo è stato chiaramente dimostrato nel DM di tipo I, dove uno stretto controllo glicemico riduce il rischio di sviluppare la DSDP del 69% a cinque anni. Lo stesso non è stato ancora dimostrato per il DM di tipo 2, ma si può sospettare che i risultati siano simili. Una volta stabilita, la DSDP è irreversibile e lentamente progressiva. In questa fase, il controllo rigoroso del glucosio non fornisce alcun miglioramento clinicamente significativo dal punto di vista del paziente, nonostante il modesto miglioramento della soglia di vibrazione e degli studi di conduzione nervosa.

Dagli studi di ricerca che hanno identificato le anomalie metaboliche, sono stati studiati una varietà di trattamenti potenziali – per esempio, gli inibitori dell’aldoso reduttasi, l’integrazione di mio-inositolo, l’acido α lipoico e la somministrazione di fattore di crescita nervoso – ma nessuno ha avuto un impatto sufficiente sulla DSDP per essere approvato come trattamento specifico a lungo termine. Il trapianto di pancreas è di reale beneficio solo in coloro che hanno un’insufficienza renale avanzata e potrebbero subire un trapianto combinato di rene e pancreas, nonostante gli studi che hanno dimostrato che il trapianto di pancreas può arrestare la progressione della DSDP.

Il trattamento del dolore associato alla DSDP ha ricevuto notevole attenzione negli ultimi dieci anni, ma questo rappresenta ancora uno degli aspetti più difficili della gestione, poiché non esiste un singolo trattamento efficace. L’elenco dei farmaci approvati è in aumento, ma spesso si basa su prove di studi a breve termine – per esempio, l’acido α lipoico per via endovenosa, che ha ottenuto una licenza per l’uso nella DSDP dolorosa in Germania, ma non nel Regno Unito.

Con una tale varietà di farmaci disponibili, il modo migliore per affrontare il trattamento del dolore nella DSDP è quello di avere una sequenza di farmaci preferiti (spesso dettata dall’esperienza personale), e dove possibile attenersi alla monoterapia (tabella 7). Anche se l’uso degli oppiacei è spesso disapprovato, essi hanno un ruolo quando gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti hanno fallito o hanno fornito solo un modesto controllo del dolore. Il tramadolo (fino a 400 mg/die) è il miglior oppiaceo con cui iniziare, e in certe circostanze può essere necessaria la morfina.