WASHINGTON — Due comitati consultivi della FDA si esprimeranno mercoledì sul tentativo di un altro produttore di oppioidi di progettare un prodotto a rilascio immediato di ossicodone che scoraggi significativamente l’abuso.

Il prodotto è MNK-812, dall’unità SpecGx di Mallinckrodt Pharmaceuticals, che mira ad essere “più difficile da schiacciare ed è progettato per formare un idrogel viscoso non adatto all’iniezione”, secondo un riassunto del personale della FDA. “Inoltre, due agenti aversivi sono stati inclusi nella formulazione per causare un’effervescenza potenzialmente irritante quando la compressa entra in contatto con l’acqua.”

I comitati consultivi della FDA, Anesthetics and Analgesic Drug Products e Drug Safety and Risk Management, affronteranno le seguenti questioni:

• Se le compresse MNK-812 debbano essere etichettate come un prodotto per la disassuefazione nasale
• Se le compresse debbano essere etichettate come un prodotto per la disassuefazione endovenosa
• Se i dati supportino l’approvazione per la gestione del dolore abbastanza grave da richiedere un analgesico oppioide quando gli attuali trattamenti alternativi sono inadeguati
• Se ci siano preoccupazioni sostanziali sull’impatto del prodotto sulla salute pubblica, compreso il suo potenziale effetto sull’abuso generale di oppioidi, così come le possibili conseguenze dell’uso involontario di MNK-812

“Mentre la maggior parte dell’abuso di ossicodone avviene per via orale”, la FDA ha notato, “l’abuso intranasale e IV di ossicodone è comune negli individui che entrano in trattamento per il disturbo da uso di sostanze.” Citando uno studio del 2017, l’agenzia ha aggiunto: “Mentre l’abuso orale rimane la via di somministrazione più comune per la maggior parte dei prodotti oppioidi da prescrizione, anche per le formulazioni (deterrenti dell’abuso), vie di somministrazione alternative come lo sniffare e l’iniezione sono riportate tra il 20%-30% degli individui che approvano.”

Mallinckrodt ha presentato una New Drug Application a gennaio dopo due studi farmacocinetici di fase I condotti per dimostrare la bioequivalenza al Roxicodone, farmaco approvato dalla FDA (a una dose di 15 mg del nuovo farmaco), e uno studio sul potenziale di abuso umano.

Nel documento informativo, lo staff della FDA non ha offerto opinioni chiare sul fatto che Mallinckrodt abbia definitivamente dimostrato la deterrenza dell’abuso per il suo prodotto, lasciando tali giudizi ai membri del comitato. Allo stesso tempo, il documento suggeriva che lo sponsor aveva condotto la sua ricerca pre-commercializzazione in linea con le linee guida dell’agenzia.

Il personale dell’agenzia ha indicato che Mallinckrodt avrebbe probabilmente dovuto condurre studi descrittivi post-commercializzazione dell’utilizzo del farmaco rispetto a farmaci simili selezionati, e di abuso del farmaco e relativi risultati clinici. Dovrebbe anche condurre studi osservazionali formali per esaminare se le proprietà del farmaco “effettivamente risultano in una diminuzione significativa nell’uso improprio e nell’abuso, e le loro conseguenze, overdose di dipendenza e morte, nelle impostazioni post approvazione.”

Il nuovo farmaco sarebbe anche coperto dal Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) della FDA per gli oppioidi, “per garantire che i benefici del farmaco superino i rischi di esiti negativi (dipendenza, overdose involontaria e morte) derivanti da prescrizione inappropriata, abuso e uso improprio.”

La FDA ha approvato 10 analgesici oppioidi con etichette che propagandano l’abuso-deterrente, compresa una versione a rilascio immediato: RoxyBond (ossicodone HCl compresse), che è stato approvato l’anno scorso.

MNK-182 è uno dei pochi nuovi farmaci a base di ossicodone che suggeriscono la capacità di scoraggiare l’abuso, anche se la maggior parte sono in forme a rilascio prolungato. Blue Cross and Blue Shield of Alabama, per esempio, ha recentemente annunciato che sta includendo la forma ER Xtampza e la forma IR Roxybond nei suoi piani commerciali, mentre lascia cadere la copertura della formulazione standard di OxyContin.

Importante, l’effettiva deterrenza dell’abuso deve ancora essere chiaramente dimostrata per qualsiasi di questi agenti. I produttori tra cui Mallinckrodt hanno condotto studi clinici di “gradimento” in laboratorio, ma i comportamenti del mondo reale non possono essere facilmente testati nella ricerca pre-market. L’esperienza passata con gli oppioidi ha dimostrato che gli abusatori sono ingegnosi nel trovare modi per sconfiggere le tecnologie destinate a scoraggiare l’abuso. Come prodotto a rilascio prolungato, l’OxyContin originale è stato pensato per essere più sicuro dell’ossicodone a rilascio immediato quando è stato introdotto per la prima volta.

“È importante tenere a mente che la scienza della deterrenza dell’abuso è relativamente nuova, e sia le tecnologie di formulazione che i metodi analitici, clinici e statistici per valutare queste tecnologie sono in rapida evoluzione”, secondo il briefing della FDA. “Sulla base di questo, l’Agenzia intende adottare un approccio flessibile e adattivo per la valutazione e l’etichettatura di prodotti potenzialmente abusanti.”

Questo farmaco segna l’ultimo sforzo per affrontare un’epidemia di oppioidi che mostra pochi segni di diminuzione. Nel 2016, 11,5 milioni di americani dai 12 anni in su hanno abusato di oppioidi da prescrizione, mentre 1,8 milioni avevano un disturbo da uso di sostanze analgesiche oppioidi da prescrizione. (L’ossicodone era il secondo oppioide più abusato (3,9 milioni), dietro solo all’idrocodone (6,9 milioni); l’uso di ossicodone era anche la seconda causa più riportata (35%) citata dai pazienti che entrano nel trattamento del disturbo da uso di oppioidi, dietro solo all’eroina (57%). Tra 5.000-6.000 morti che coinvolgono l’ossicodone sono state segnalate ogni anno tra il 2010-2015.

Le forme a rilascio immediato di ossicodone mostrano segni di essere più pericolose di quelle a rilascio prolungato. Le chiamate agli U.S. Poison Control Centers tra il 2012-2016 che riportavano l’esposizione intenzionale all’ossicodone avevano molte più probabilità di coinvolgere prodotti IR rispetto a quelli ER. Il numero di prescrizioni per prodotti IR a singolo ingrediente di ossicodone è aumentato da circa 14,5 milioni nel 2013 a circa 17,3 milioni nel 2017.