FLORA BATTERICA NELLA MALATTIA INFIAMMATORIA DELL’intestino
Nella colite ulcerosa (UC) la risposta infiammatoria è limitata alla mucosa e alla sottomucosa del colon con chiare demarcazioni. Nella malattia di Crohn (CD), l’intero tratto gastrointestinale può essere coinvolto e l’infiammazione può estendersi attraverso la parete intestinale dalla mucosa alla sierosa. Le aree di infiammazione possono essere intervallate da una mucosa relativamente normale. Nella CD, i sintomi predominanti sono diarrea, dolore addominale e perdita di peso, mentre nella UC la diarrea è il sintomo principale, spesso accompagnato da sanguinamento rettale. Entrambe le malattie sono comuni nel mondo industrializzato, con la massima incidenza in Nord America e Nord Europa.5 In uno studio europeo,6 l’incidenza media annuale era di 5,9/100 000 per la CD e 11,2/100 000 per la UC. Il picco di età di insorgenza per entrambe le malattie è tra i 15 e i 30 anni con un secondo picco minore tra i 55 e gli 80 anni. La CD mostra un’incidenza maggiore nelle femmine che nei maschi. La UC sembra più equamente distribuita tra i sessi, con una tendenza ad una preponderanza maschile.5
L’eziologia delle IBD è sconosciuta, ma si pensa che contribuiscano sia fattori genetici che ambientali. Le abitudini alimentari, i contraccettivi orali e l’allattamento sono stati sospettati come fattori condizionanti. Il fumo è associato positivamente con la CD, i non fumatori con la UC. Si pensa che la flora batterica intestinale sia un fattore importante nello sviluppo e nella ricorrenza delle IBD, ma esattamente come non è stato ancora chiarito. L’attuale trattamento delle IBD si basa principalmente su farmaci antinfiammatori, immunomodulatori, integratori alimentari e chirurgia.
Il tratto gastrointestinale umano contiene circa 1014 batteri, con piccoli numeri nello stomaco (<103/mL) che aumentano con la discesa del tratto a 1011-1012/mL nel colon. Qui gli anaerobi superano gli aerobi di 100-1000 volte.4,7 Tra gli altri effetti benefici, la flora batterica intestinale contribuisce alla digestione dei nutrienti e al metabolismo dei (pro)cancerogeni e ha un’importante funzione di barriera contro gli agenti patogeni. Per esempio, gli acidi grassi a catena corta sono prodotti dalla fermentazione batterica anaerobica di carboidrati e proteine luminali; le cellule epiteliali intestinali dipendono dagli acidi grassi a catena corta (specialmente il butirrato) come fonte di energia. Inoltre, i prodotti della flora batterica intestinale come il peptidoglicano e i lipopolisaccaridi sono immunostimolanti.
L’innesco dell’infiammazione intestinale cronica sembra dipendere in qualche modo dalla flora. In animali da laboratorio come topi carenti di interleuchina (IL)-10 o ratti trattati chimicamente, l’infiammazione intestinale simile alle IBD non si verifica senza la presenza di una flora batterica intestinale.8,9 In salute, la risposta immunitaria intestinale ai batteri residenti sarà normalmente limitata da tre fattori: omeostasi della flora batterica, relativa impermeabilità della barriera mucosale e una risposta immunitaria soppressiva. La persona geneticamente suscettibile in cui la flora batterica intestinale può indurre un’infiammazione intestinale cronica è probabilmente caratterizzata da una bassa risposta immunitaria soppressiva o da una carente capacità di guarire la mucosa intestinale ferita.10
Una risposta immunitaria soppressiva difettosa è stata riportata nei pazienti con IBD.11,12 Normalmente, gli antigeni intestinali saranno assorbiti dai macrofagi o dalle cellule che presentano l’antigene e saranno successivamente riconosciuti dalle cellule T CD4+. Le cellule T CD4+ possono essere divise in sottoinsiemi in base al profilo della produzione di citochine: I linfociti Th1 producono IL-2 e interferone-gamma e sono associati a risposte immunitarie cellulari e a una maggiore produzione di IgG2. I linfociti Th2 producono II-4, IL-5, IL-6 e IL-10 e sono associati a reazioni di ipersensibilità e a una maggiore produzione di IgG1. Un equilibrio tra questi profili di citochine è importante per un’efficace risposta immunitaria soppressiva.
Il modello di produzione di citochine indica che la CD è una condizione Th1.11,12 Nella CD c’è una sovrapproduzione di IgG con relativa carenza di IgA mucosali. In UC c’è espressione preferenziale di citochine Th2-IL-4 e IL-5-e una risposta autoimmune alle cellule epiteliali.11,12
L’ipotesi che la flora batterica intestinale contribuisce alla patogenesi delle IBD è supportata da diverse osservazioni sperimentali e cliniche nell’uomo. Le parti dell’intestino con il più alto numero di batteri sono i siti più colpiti dalle IBD, cioè l’ileo terminale e il colon4, e il trattamento antibiotico ha ridotto l’attività della malattia sia nelle UC che nelle CD.7 I batteri enterici e i loro prodotti sono stati rilevati nella mucosa infiammata dei pazienti con malattia di Crohn.4 La malattia di Crohn è migliorata dalla deviazione del flusso fecale dal segmento interessato13 e anche dal lavaggio del contenuto luminale.14 Diversi gruppi hanno studiato la composizione della flora batterica intestinale nei pazienti CD. Il numero fecale di batteri anaerobi, in particolare Bacteroides spp., è stato riportato maggiore che nei controlli sani.15,16,17 Giaffer et al.18 non hanno trovato alcuna differenza nel totale degli anaerobi tra i pazienti CD attivi, i pazienti CD inattivi e i controlli sani; ma hanno trovato più aerobi ed enterobatteri nei CD attivi, e meno lattobacilli nei pazienti CD, che nei controlli sani. È stata riportata anche una diminuzione dei bifidobatteri ma non dei lattobacilli.19 Altri gruppi di ricerca si sono concentrati sul ruolo di specifici agenti patogeni nella CD, come Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes e paramyxovirus, ma nel complesso i risultati sono difficili da interpretare.20
Di recente è stato riportato che mutazioni nel gene NOD2 (rinominato CARD15) sul cromosoma 16 (locus IBD1) sono associate alla CD ma non alla UC. Le proteine NOD2 sono proteine citosoliche che sono coinvolte nel riconoscimento intracellulare dei componenti batterici e attivano il fattore nucleare κB (NF-κB), un fattore trascrizionale che contribuisce all’immunità innata. L’immunità innata è un importante meccanismo di difesa dell’ospite espresso nei monociti, nei granulociti e nelle cellule dendritiche.21 Le mutazioni nel gene NOD2 si trovano in circa il 20% dei pazienti con CD. Il ruolo esatto di NOD2 non è ancora chiaro, ma la scoperta è coerente con l’ipotesi che la flora batterica sia rilevante nella patogenesi della CD.
Nei pazienti con UC, l’infezione enterica è raramente rilevata ma è stato osservato un cambiamento nella flora batterica intestinale. Un numero maggiore di aerobi è stato trovato nelle biopsie della mucosa del colon e nei campioni fecali.15,17,22 Una diminuzione del numero di batteri anaerobi obbligati e di lattobacilli nelle UC attive ma non in quelle inattive è stata riportata da Fabia et al.23 Un numero maggiore di anaerobi è stato anche riportato,17,22 anche se meno che nei pazienti CD.17 In questo contesto è stato trovato un possibile ruolo per Bacteroides vulgatus: i numeri erano alti e la risposta anticorpale a questo batterio era aumentata.22 La barriera mucosale dei pazienti con UC è stata caratterizzata da un sottile strato di muco e da un metabolismo cellulare epiteliale subnormale del butirrato.15,20 Il metabolismo epiteliale del butirrato può essere bloccato da una carente produzione di acidi grassi a catena corta15 e dall’idrogeno solforato rilasciato da un numero eccessivo di batteri solfato-riduttori.24
La flora intestinale è stata studiata non solo in UC e CD ma anche nella pouchite. La pouchite si sviluppa nel 7-45% dei pazienti con una sacca ileale ed è più frequente nei pazienti con UC.25 È caratterizzata da un aumento degli aerobi, una diminuzione degli anaerobi, un aumento degli acidi biliari e una diminuzione degli acidi grassi a catena corta con un conseguente aumento del pH fecale.25,26,27 Alcuni ricercatori hanno riportato un aumento degli anaerobi.4,28 Il lavoro in tutta questa area è tormentato da risultati incoerenti. Gli studi sono difficili da confrontare perché le metodologie di coltura differiscono, la malattia attiva e inattiva non sono sempre analizzate separatamente, e l’uso di droghe e la localizzazione della malattia spesso non sono presi in considerazione. Anche se tutti i risultati di cui sopra sostengono l’ipotesi che la flora batterica intestinale contribuisce alla patogenesi delle IBD, è necessario un maggior lavoro per chiarire i meccanismi.