Nel precedente numero di Critical Care, Friesecke e colleghi dimostrano che il tasso di sopravvivenza dei pazienti con grave acidosi lattica dovuta ad accumulo di metformina può essere sorprendentemente più alto di quanto previsto in base alla valutazione clinica iniziale .
La metformina è oggi il farmaco di prima scelta per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2 . Questo farmaco è il sesto più frequentemente prescritto negli USA (> 50 milioni di prescrizioni nel 2009) e viene assunto da quasi l’1,5% della popolazione italiana .
La metformina è un farmaco sicuro se usato correttamente in pazienti adeguatamente selezionati. In particolare, nessun caso di acidosi lattica (un effetto collaterale relativamente comune di altri composti biguanici) è stato riportato in 347 studi con 70.490 anni-paziente di uso della metformina. La vita reale può differire dalle impostazioni di ricerca, tuttavia, e l’acidosi lattica è stata ripetutamente, anche se raramente, osservata in pazienti trattati con metformina. Il numero di richieste al centro svedese di informazione sui veleni per intossicazione da metformina è aumentato di 10 volte nell’ultimo decennio, con 25 casi di acidosi lattica grave riportati nel 2007 e nel 2008. Secondo l’American Association of Poison Control Centers, la metformina può aver contribuito a 21 decessi negli USA nel 2008. Quarantanove casi di acidosi lattica e di accumulo accidentale di metformina sono stati riportati al Centro Antiveleni di Pavia (Italia) da gennaio 2005 ad agosto 2010, con conseguenti 11 decessi. Poiché l’uso della metformina è in costante aumento – c’è stato un aumento del 10-15% delle prescrizioni all’anno negli USA e in Italia – i casi di acidosi lattica correlati possono diventare meno rari.
Il termine acidosi lattica associata alla metformina si riferisce a qualsiasi caso di acidosi lattica che si sviluppa in un paziente trattato con metformina, senza ulteriori approfondimenti meccanicistici. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, l’acidosi lattica non può essere attribuita direttamente all’uso di metformina, ma dipende piuttosto da una concomitante bassa gittata cardiaca, anemia, ipossiemia o insufficienza epatica. Il termine acidosi lattica indotta da metformina si riferisce specificamente ai casi che non possono essere spiegati da alcun fattore di rischio principale diverso dal sovradosaggio di metformina. La distinzione tra queste due entità è a volte molto sottile e l’accumulo di metformina può coesistere con altri fattori di rischio, tutti contribuendo alla patogenesi dell’acidosi lattica.
La presente serie di casi comprende 10 pazienti ammessi in terapia intensiva con acidosi lattica e accumulo di metformina a causa di insufficienza renale. All’ammissione, il pH arterioso era 6,75 ± 0,13 e la lattatemia era 19 ± 5 mmol/l. Il Simplified Acute Physiology Score II era 88 ± 23 e la mortalità prevista era del 96%. Otto (80%) pazienti hanno avuto un arresto cardiaco durante la loro permanenza in terapia intensiva. Il trattamento consisteva nel supporto delle funzioni vitali e nella terapia sostitutiva renale. Nonostante la drammatica gravità della presentazione clinica, la sopravvivenza in ospedale è stata del 50%. Al contrario, non ci sono stati sopravvissuti su 31 pazienti con acidosi lattica altrettanto grave per altre cause (principalmente shock cardiogeno, settico o emorragico) che sono stati ricoverati nella stessa istituzione durante lo stesso periodo di tempo.
Questo risultato è in linea con osservazioni precedenti. In 49 pazienti trattati con metformina che hanno sviluppato una grave acidosi lattica, la sopravvivenza era del 17% tra quelli senza accumulo di farmaco (cioè, l’acidosi lattica era effettivamente dovuta a un altro evento precipitante) ed era del 71% in quelli con accumulo di metformina, nonostante una gravità simile di iperlattatemia. In un’altra serie, un paziente su 10 (10%) con acidosi lattica probabilmente dovuta all’accumulo di metformina è effettivamente morto nonostante una mortalità inizialmente prevista di circa il 55%. Abbiamo recentemente rivisto i dati di 24 pazienti critici con acidosi lattica e provata o probabile intossicazione da metformina. Nonostante una mortalità prevista del 70%, la mortalità osservata è stata del 21%. Anche i pazienti con pH arterioso iniziale fino a 6,62, lattatemia fino a 33 mmol/l o Simplified Acute Physiology Score II fino a 87 sono riusciti a sopravvivere fino alla dimissione dall’ospedale. L’acido lattico di per sé, tuttavia, è improbabile che sia la spiegazione di questa associazione. La produzione di lattato è infatti una risposta adattativa all’imminente mancanza di energia. Questa risposta fornisce una certa energia e una possibilità per le cellule di sopravvivere, anche quando la disponibilità o l’utilizzo dell’ossigeno sono difettosi. Le cellule tumorali in un certo senso forniscono la migliore prova che la sovrapproduzione di lattato è una risposta efficiente all’ipossia. Basandosi principalmente sul metabolismo anaerobico, le cellule maligne possono non solo sopravvivere ma anche proliferare in un ambiente ipossico, in modo che la crescita tumorale possa superare l’angiogenesi. Secondo la teoria delle navette di lattato proposta da Brooks, il lattato può agire come un substrato ossidativo scambiato tra cellule e tessuti. L’acidosi stessa può sorgere come una risposta adattativa all’inadeguata fornitura di energia e può estendere la vitalità cellulare.
La prognosi dell’acidosi lattica dipende principalmente dal meccanismo sottostante e dalla sua reversibilità. Quando l’acidosi lattica è dovuta all’accumulo di metformina, la terapia sostitutiva renale può rimuovere efficacemente la sostanza tossica (cioè la metformina e non il lattato!) e la prognosi può essere sorprendentemente buona. La situazione può essere molto più complessa e meno facilmente reversibile quando l’acidosi lattica è dovuta principalmente a grave ipossia o ipoperfusione tissutale.
In base alle osservazioni presenti e passate, si può concludere che la decisione di trattare (o non trattare) un paziente con sospetta acidosi lattica indotta da metformina non può essere basata solo sulla gravità della presentazione clinica. Personalmente riteniamo che il trattamento del paziente malato critico debba sempre includere la rimozione del farmaco, finché l’accumulo di metformina è ritenuto responsabile di una grave acidosi lattica. Poiché il dosaggio plasmatico della metformina è raramente disponibile nella maggior parte dei centri, l’intossicazione dovrebbe essere considerata altamente probabile ogni volta che l’acidosi lattica e l’insufficienza renale sono raramente gravi, altre spiegazioni primarie non sono evidenti e viene riportato l’uso cronico di metformina.