Introduzione

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva e quasi sempre devastante. Fa parte di un gruppo eterogeneo di disturbi noti come malattie del motoneurone (MND). La MND più comune negli adulti è la SLA. La forma prototipica di questo disordine letale coinvolge simultaneamente sia il motoneurone superiore (UMN) che il motoneurone inferiore (LMN) che progredisce da una regione della neurassi ad altre e alla morte finale, tipicamente per coinvolgimento respiratorio.1

Nelle popolazioni di origine europea, la SLA è più comune negli uomini che nelle donne (1,2-1,5:1).2 D’altra parte, la maggior parte degli studi mostra che la SLA ad esordio bulbare presenta una predominanza femminile.3,4 In contrasto con altri disturbi neurodegenerativi, il rischio di sviluppare la SLA raggiunge un picco tra i 50 e i 75 anni, per poi diminuire.2,5 Questa caratteristica suggerisce che l’invecchiamento non è un unico fattore di rischio della SLA. L’incidenza della SLA sporadica è riportata tra 2,16 per 100000 anni-persona (media 1,89 per 100000/anno), con un’incidenza uniforme in tutta Europa. Si stima che il rischio generale di SLA per tutta la vita sia 1:400 per le donne e 1:350 per gli uomini. L’incidenza diminuisce rapidamente dopo gli 80 anni di età.2 Il gruppo di ricerca della Federazione Mondiale di Neurologia sulle MND ha elaborato i criteri diagnostici “El Escorial” nel 1994.6 Inoltre, i criteri rivisti nel 2000 (Airlie House Criteria)7 per aiutare nella diagnosi e nella classificazione dei pazienti affetti da SLA, specialmente per gli studi di ricerca (Tabelle 1 e 22).

Nelle prime fasi della malattia i pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento, ma questi criteri possono avere una bassa sensibilità per fare diagnosi definitiva. A causa di queste limitazioni, i criteri sono stati modificati per aiutare la diagnosi precoce e per ottimizzare i livelli di certezza diagnostica.8-11

È importante escludere i mimici trattabili. Una diagnosi errata di SLA ha molte implicazioni per il paziente e il neurologo. Esistono trattamenti potenzialmente curativi per alcune sindromi mimiche della SLA, ma il ritardo nell’iniziare queste terapie può avere un effetto sfavorevole sul risultato.

Il termine sindrome mimica della SLA è stato usato per descrivere un gruppo eterogeneo di condizioni la cui presentazione e caratteristiche cliniche possono assomigliare a quelle della SLA all’inizio.

È diverso dalla SLA con anomalie di laboratorio di significato incerto, che è un sottogruppo di SLA che si verifica in associazione con un’anomalia di laboratorio definito che è di dubbia implicazione alla patogenesi della SLA.11

A nostra conoscenza, ci sono stati pochi studi pubblicati sulle sindromi mimiche della SLA.12,13 Studi basati sulla popolazione hanno dimostrato che quasi il 10% dei pazienti con diagnosi di SLA hanno avuto un’altra malattia.14

Mimici

L’approccio alla diagnosi differenziale della SLA (sindromi mimiche della SLA) può essere in termini di anatomia, sintomi o presentazione clinica. Qui, discutiamo le sindromi mimiche basate sull’anatomia del sistema nervoso.

Cervello

La malattia del corpo poliglucosano dell’adulto (APBD) è un disturbo a insorgenza tardiva, lentamente progressivo sia dell’UMN che del LMN, come la SLA, ma ha altri segni neurologici come il declino cognitivo, la perdita sensoriale distale e i disturbi della funzione vescicale e intestinale. La risonanza magnetica del cervello può rivelare un diffuso aumento del segnale della materia bianca sulle immagini pesate in T2. La diagnosi è confermata dal ritrovamento di cambiamenti patologici caratteristici in campioni di nervi periferici, corteccia cerebrale, midollo spinale o pelle. Ci sono corpi citoplasmatici di poliglucosano non legati alla membrana negli assoni e nelle cellule della guaina neurale.

Mutazioni del gene GBE (glycogen-branching enzyme) sono la causa di questo disordine nei pazienti ebrei ashkenaziti, ma l’APBD si verifica in molte popolazioni diverse, ed è stata notata una notevole eterogeneità molecolare, con casi altrimenti tipici senza mutazioni GBE nonostante il deficit di attività enzimatica.15,16

Cervello e midollo spinale

L’adrenomieloneuropatia si presenta con paraparesi spastica, areflessia, disturbi sfinterici e perdita sensoriale. Si tratta di un disordine perossisomiale causato da un difetto nella beta-ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga, che si presenta nella terza o quarta decade di vita. L’aumento dei livelli plasmatici di acidi grassi a catena molto lunga fa la diagnosi.17

Nella sclerosi multipla si può osservare un coinvolgimento sia dell’UMN che del LMN nell’ambito della formazione di placche nelle zone di uscita delle radici, combinato con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC). Lesioni a livello del forame magno e del midollo, come infarto, siringa, demielinizzazione e neoplasia, possono suggerire la SLA a esordio bulbare, per cui il neuroimaging può essere essenziale nella valutazione dei casi sospetti di SLA.

La siringomielia può presentarsi con atrofia e debolezza, ma tipicamente si verifica un modello caratteristico di perdita sensoriale dissociata e la malattia progredisce a un ritmo molto più lento in un paziente solitamente più giovane della SLA. Un’altra considerazione è la carenza di vitamina B12, ma i risultati sensoriali prominenti di solito la distinguono dalla SLA.

Tuttavia, i pazienti occasionalmente possono mancare di risultati sensoriali, quindi è prudente misurare di routine un livello di vitamina B12 per escludere questa condizione trattabile.

Sindrome di Allgrove o “Four-A”, una rara malattia autosomica recessiva che deriva il suo nome dalla combinazione di acalasia, alacrima, insufficienza surrenale e amiotrofia.

Può manifestarsi fin dalla prima decade di vita con disfagia e insufficienza surrenale e una vasta gamma di problemi neurologici in età avanzata.

In questa malattia è stato descritto un fenotipo particolare simile alla SLA che include caratteristiche piramidali e coinvolgimento del LMN.18

L’amiotrofia degli arti superiori, con predominanza sul lato ulnare delle mani, assomiglia a quella della SLA, e i segni e i sintomi bulbari (atrofia e fascicolazione della lingua, ecc.) hanno portato alla diagnosi errata di SLA bulbare.19

La vicinanza delle strutture UMN e LMN nella colonna cervicale, rende la mieloradicolopatia degenerativa una sfida diagnostica importante nei casi di sospetta SLA.

D’altra parte, il riscontro incidentale della spondilosi cervicale è altamente prevalente nei pazienti con SLA.20 Sintomi come labilità emotiva e segni anomali della regione cranica sono di supporto nel differenziare la patologia del collo dalla SLA. Inoltre, a differenza della SLA, è improbabile che la spondilosi cervicale causi segni LMN nei muscoli della mano o fascicolazioni diffuse.21

In particolare, la presenza di fascicolazioni nelle aree bulbari e lombosacrali sarebbe in contrasto con la diagnosi di patologia del collo.

Le manifestazioni motorie pure e senza disfunzioni sfinteriche non sono rare nei pazienti con mielopatia spondilotica cervicale, che possono essere simili alle manifestazioni cliniche della SLA, usando termini come perdita motoria dissociata o amiotrofia spondilotica cervicale.

La patogenesi di questa sindrome può essere un danno selettivo alla radice ventrale dovuto alla compressione da parte degli osteofiti posterolaterali; d’altra parte, l’insufficienza vascolare delle cellule del corno anteriore può essere causata dalla compressione dinamica del midollo. Questa condizione è caratterizzata da atrofia muscolare segmentale e da alterazioni elettromiografiche (EMG) neurogene, che possono essere multisegmentali ma non così diffuse come nella SLA.21 Pertanto, dobbiamo considerare la radicolopatia compressiva come causa di segni focali LMN in un arto. Inoltre, altre cause di poliradiculopatie come neuplasie (linfoma o leucemia), radiazioni e infezioni (virali e spirochetiche) possono simulare la SLA.

Nella diagnosi differenziale della paraparesi spastica a lenta evoluzione, dobbiamo considerare la paraparesi spastica ereditaria. Tuttavia, questo disordine è differenziato da una storia familiare insieme a una progressione molto lenta, un disturbo sfinterico e un’assenza di coinvolgimento LMN, bulbare e respiratorio.21

Malattia di Kennedy, è un disordine X-linked delle LMN del tronco cerebrale e del midollo spinale e si presenta classicamente nella terza o quarta decade nei maschi con atrofia e debolezza dei muscoli bulbari, facciali e del cinto degli arti; tremore, fascicolazioni periorali, lieve deterioramento cognitivo, disturbi sensoriali e segni di disfunzione endocrina come diabete mellito, ginecomastia e atrofia testicolare.22,23

Oltre alle caratteristiche sopra menzionate, un moderato aumento della creatina chinasi (CK) e un potenziale d’azione del nervo sensoriale di bassa ampiezza (SNAPs) possono aiutare a differenziarla dalla SLA. Per confermare la diagnosi, si raccomanda un test genetico per rilevare l’espansione delle ripetizioni CAG del gene del recettore degli androgeni.

L’esosaminidasi A (Hex-A) è un enzima lisosomiale che contribuisce alla degradazione del ganglioside GM2. L’accumulo di GM2 porta alla degenerazione delle cellule nervose e produce un ampio spettro di disturbi neurologici. La carenza totale produce un disordine infantile fatale, la malattia di Tay-Sachs. La deficienza parziale dell’attività enzimatica causa una varietà di disturbi neurologici ad insorgenza adulta, caratterizzati dal coinvolgimento combinato di UMN e LMN, disfunzioni cerebellari ed extrapiramidali, e psicosi o demenza.23 È comunemente citata nella diagnosi differenziale della SLA, specialmente nei casi atipici. In questo disturbo, gli studi EDX possono rivelare scariche ripetitive complesse prominenti sull’EMG ad ago e SNAP anormali.

L’amiotrofia monomelica benigna è un’altra diagnosi differenziale, che imita specialmente la SLA a esordio monomelico. Si presenta tipicamente come atrofia focale e debolezza di un arto, o parte di esso, senza disfunzione sensoriale, prevalentemente nella seconda e terza decade di uomini giovani. Le fascicolazioni sono prominenti e i riflessi possono essere ridotti o normali. Può progredire per alcuni anni con un’eventuale stabilizzazione. L’EMG ad ago può rivelare potenziali di fibrillazione relativamente radi (in contrasto con la SLA) nei muscoli colpiti insieme a potenziali di azione delle unità motorie neurogene (MUAP) sia negli arti clinicamente colpiti che in quelli non colpiti.

Il linfoma può presentarsi subacutamente con manifestazioni LMN tipicamente negli arti inferiori. Raramente il linfoma può presentarsi con una combinazione di segni UMN e LMN, simile alla SLA. Oltre al linfoma, la macroglobulinemia di Waldenstrom e il mieloma possono essere presenti nella MND.

L’encefalomielite paraneoplastica può presentarsi solo con un disordine del motoneurone, come la SLA, e le caratteristiche sensoriali e autonome e l’atassia si presentano più tardi. Possono essere rilevati anticorpi anti-neuroni associati. La presentazione dell’anti-anfisina è di solito simile alla PLS, ma a differenza della vera PLS si deteriora rapidamente. Il disordine associato agli anti-Ma varia ma può essere come l’atrofia muscolare progressiva.24 L’associazione della SLA con una neoplasia solida non è piuttosto chiara.

Le radiazioni verso l’area retroperitoneale o la regione spinale possono causare una sindrome LMN pura nel segmento lombosacrale, simulando la SLA a esordio LMN. Può comparire molti anni dopo l’irradiazione. Scariche miochimiche e blocchi di conduzione non risolutivi sono caratteristiche elettrodiagnostiche distintive (EDX).25

La debolezza muscolare focale e lo spreco nella sindrome post-polio progrediscono lentamente in altre regioni per molti anni e, a differenza della SLA, di solito non causano la morte. Inoltre, non coinvolge le UMN.26

Neuropatie periferiche

La neuropatia motoria multifocale con blocco di conduzione è un altro mimico della SLA. Si presenta con l’insorgenza di debolezza motoria focale, di solito in un’estremità superiore distale, accompagnata comunemente da fascicolazioni e crampi. Ha una predominanza maschile (3:1) e un’età di esordio più giovane (media 40 anni), con nessun caso riportato oltre i 70 anni.

È lentamente progressiva, di solito in mesi o addirittura anni. Un indizio importante per la diagnosi è l’assenza di atrofia muscolare nonostante la debolezza molto significativa, fino alla fine del decorso della malattia. Oltre agli indizi diagnostici di cui sopra, l’anticorpo anti GM1 e il blocco di conduzione sullo studio della conduzione nervosa possono differenziare questo disturbo.

Disturbi della trasmissione neuromuscolare (NMT)

Il disturbo NMT più comune nel contesto della disfunzione bulbare isolata o quasi isolata è la miastenia gravis (MG). MG è occasionalmente diagnosticato erroneamente come MND e viz. Affaticamento muscolare, anche se considerato un tratto caratteristico di MG, si verifica in pazienti con altri disturbi neuromuscolari tra cui MND. Lo studio EDX potrebbe non essere diagnostico di MND nella malattia ad insorgenza bulbare ma dovrebbe aiutare ad escludere i disturbi NMT primari, come la MG. Gli inibitori della colinesterasi usati per il trattamento della MG possono fornire un sollievo transitorio dei sintomi nella MND.26

Disordini muscolari

La distrofia muscolare oculofaringea può simulare la SLA ad esordio bulbare, ma a differenza della SLA, di solito coinvolge i muscoli delle palpebre ed extraoculari. In quei rari casi che si presentano con manifestazioni bulbari e sottile o nessun coinvolgimento extraoculare, una biopsia muscolare può essere necessaria per differenziarla dalla MND.

Un altro disturbo attraente è la miopatia isolata degli estensori del collo, che si presenta in persone anziane con la testa abbassata ed è associata a segni di denervazione attiva nei muscoli paraspinali cervicali come la MND, ma la debolezza non si diffonde ad altre regioni.

A causa del coinvolgimento dei muscoli distali, debolezza asimmetrica indolore e difficoltà di deglutizione, la miosite da corpo inclusivo (IBM) può simulare la SLA. Tuttavia, le fascicolazioni e i segni UMN sono ovviamente assenti. Un CK sierico elevato oltre i titoli ragionevoli per la denervazione (> 1000 IU/L) può essere un indizio di laboratorio, anche se può essere normale. Oltre alle somiglianze fenotipiche, l’EMG può mostrare MUAPs neurogenici con potenziali di fibrillazione come si vede nella SLA.

Pertanto, può essere necessario eseguire una biopsia muscolare per confermare la IBM per la presenza di vacuoli cerchiati e inclusioni intranucleari.

Malattia sistemica

L’ipertiroidismo può essere mal diagnosticato come SLA. Si presenta con segni del tratto corticospinale (iperreflessia), fascicolazioni, perdita di peso e debolezza. Tuttavia, di solito ci sono ulteriori segni sistemici come intolleranza al calore, ansia, tremore, tachicardia e insonnia. È prudente includere un test di funzionalità tiroidea nella valutazione di screening dei pazienti SLA (Tabella 3). La debolezza può essere vista nell’iperparatiroidismo e imitare la SLA ad insorgenza LMN. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) può anche mimare clinicamente la SLA. Una revisione retrospettiva di 1700 casi di pazienti HIV positivi con sintomi neurologici ha documentato sei casi che presentano una sindrome simile alla SLA.27

In ogni caso, la terapia antiretrovirale è stata utile per stabilizzare o curare la malattia. Nel complesso, i pazienti erano più giovani dei tipici pazienti SLA, con segni e sintomi di coinvolgimento UMN e LMN, e l’esordio era caratteristico in un modello monomelico seguito da una rapida diffusione ad altre regioni in un periodo di settimane.

Le fascicolazioni benigne di solito si verificano sotto l’età di 30 anni, con un corso recidivante-remittente in un periodo di mesi o anni. Non presenta altre anomalie neurologiche. Si verificano in una vasta gamma di disturbi e sono frequenti nella popolazione normale.

Fascicolazioni con MND tipicamente è asintomatico e non riconoscere fino a quando rilevato dal medico. Sono diffuse e raramente sono il sintomo di presentazione. È in contrasto con le fascicolazioni benigne.

Le fascicolazioni muscolari senza debolezza dovrebbero essere considerate un fenomeno benigno, anche se il follow-up (a volte 6 mesi o più), potrebbe essere richiesto per confermare la natura benigna di questo.

L’EMG con ago ha caratteristiche distintive che possono differenziare le fascicolazioni benigne da quelle associate a MND.

Queste ultime tendono ad avere una forma d’onda complessa (MUAP neurogenica), possono essere indotte dallo spostamento delle articolazioni e sono associate ad altre caratteristiche EDX di un disturbo diffuso delle cellule del corno anteriore.28-36