La vita di tutti gli organismi è limitata. Dopo una fase più o meno prolungata di invecchiamento, ogni essere vivente muore. Tutti noi accettiamo questo inevitabile destino come “biologicamente” normale, ma questo atteggiamento fatalista deriva in gran parte dalla nostra esperienza con gli oggetti artificiali. Questi sono soggetti all’usura naturale durante il loro uso, alla fine si rompono e diventano inutilizzabili – ‘morti’ in senso biologico. Ma l’usura e la perdita di funzione degli oggetti tecnici e l’invecchiamento e la morte di un organismo vivente sono processi fondamentalmente diversi. Gli oggetti artificiali sono sistemi chiusi ‘statici’. Di solito consistono dello stesso materiale di base che diventa ‘più vecchio’ nel tempo. Il loro ‘invecchiamento’ segue le leggi della termodinamica. E anche se possiamo sostituire le parti difettose, come in un’auto rotta, l’oggetto nel suo insieme si consuma lentamente fino a rompersi. Anche se la stessa legge vale per un organismo vivente, l’invecchiamento e la morte non sono inesorabili allo stesso modo. Un organismo è un sistema aperto e dinamico attraverso il quale il materiale scorre continuamente. La distruzione del vecchio e la formazione di nuovo materiale sono in un equilibrio dinamico permanente. In circa sette anni, un uomo sostituisce circa il 90% del materiale di cui è fatto. Questo continuo scambio di sostanze è paragonabile a una sorgente, che più o meno mantiene la sua forma e funzione, ma in cui le molecole d’acqua sono sempre diverse.

L’invecchiamento e la morte non devono quindi essere visti come inevitabili, soprattutto perché i sistemi biologici hanno molti meccanismi per riparare i danni e sostituire le cellule difettose. In linea di principio, non è necessario che un organismo vivente invecchi e muoia finché conserva la capacità di riparare e rinnovare. Tuttavia, l’invecchiamento seguito dalla morte è una caratteristica fondamentale della vita, poiché la natura ha regolarmente bisogno di sostituire gli organismi esistenti con altri nuovi. A causa delle variazioni nel loro materiale genetico dovute a mutazioni o ricombinazione, questi nuovi individui hanno caratteristiche diverse, che nel corso della loro vita vengono testate per migliorare l’adattamento alle condizioni ambientali esistenti. L’immortalità disturberebbe questo sistema di mutazione e adattamento, poiché dipende dalla disponibilità di spazio per nuove e migliori forme di vita. Così, la morte è la precondizione di base per lo sviluppo rapido e senza attrito di nuove specie che possono adattarsi con successo alle mutevoli condizioni ambientali. Questo è un principio evolutivo.

La morte di un organismo non è quindi lasciata solo a fattori ecologici come malattie, incidenti o predazione. Per garantire lo scambio di organismi esistenti con nuove varianti, la morte è una proprietà intrinseca fin dal primo momento dello sviluppo. La durata della vita e la morte sono ovviamente programmate, un’ipotesi nota come invecchiamento geneticamente programmato. Questa teoria non è particolarmente controversa tra gli scienziati, anche se spesso usano argomenti di usura.

La teoria del programma non spiega necessariamente l’invecchiamento come una lenta perdita delle funzioni del corpo – infatti, ci sono molti organismi che muoiono allo zenit delle loro capacità fisiologiche. Una vasta gamma di specie di piante, per esempio, muore poco dopo la fioritura, e ci sono migliaia di specie animali, tra cui insetti, vermi e pesci, in cui la morte si verifica immediatamente dopo la riproduzione o anche subito dopo la copulazione riuscita. Uno degli esempi più drammatici è il ragno maschio Argiope, che muore poco dopo la copulazione per un arresto programmato del battito cardiaco e viene poi mangiato dalla femmina. La teoria del programma è ulteriormente supportata da varianti mutanti di Drosophila e roditori che producono progenie longeva (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), così come da difetti genetici umani come la sindrome di Werner e altre forme di progeria (invecchiamento accelerato). L’apoptosi – la morte programmata e intrinsecamente rilasciata delle cellule – è anche conosciuta come un fenomeno caratteristico e assolutamente necessario della crescita e dello sviluppo normali (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Questi esempi mostrano chiaramente che la morte ha un carattere programmatico in molti, se non in tutti, gli organismi viventi.

La tesi del programma è ulteriormente supportata dalle osservazioni che ogni organismo ha una durata di vita fisiologica che è altamente caratteristica per la sua specie (Prinzinger, 1996). Ci sono grandi variazioni nella durata della vita tra specie diverse, ma all’interno di una specie la durata potenziale della vita è relativamente costante. Per esempio, la durata massima della vita umana non è praticamente cambiata nel corso di migliaia di anni. Anche se sempre più persone raggiungono un’età avanzata come risultato di una migliore assistenza medica e nutrizione, il limite superiore caratteristico per la maggior parte delle persone rimane i quattro anni e mezzo (80) menzionati nella Bibbia. Nel 2002, le donne tedesche vivevano in media 82,0 anni (nel 1881 erano 38,5) e gli uomini 75,5 anni (1881, 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). La differenza nella durata della vita tra maschi e femmine è anche una caratteristica generale di tutte le culture.

Il drammatico aumento della vita media dal 1881 al 2002 non è dovuto a un aumento della durata della vita potenziale, ma della durata della vita ecologica, che include la mortalità per malattie, incidenti, fame, soccombere ai predatori e così via. È l’età media raggiungibile che un membro di una popolazione può raggiungere in condizioni ecologiche normali. La durata della vita potenziale o fisiologica, invece, esclude queste cause e caratterizza l’età massima che un organismo può raggiungere prima che fattori “naturali” pongano fine alla vita. In altre parole, i limiti tipici della durata di vita fisiologica, ma non ecologica, sono geneticamente fissati per i due sessi nell’uomo. Questo è valido per l’uomo in quasi tutte le culture e per tutte le razze, ma anche per gli animali, per quanto si sa. Inoltre, come mostrato di seguito, la durata fisiologica della vita – e anche le diverse fasi della vita, come l’embriogenia, lo stadio giovanile e l’età adulta – sono fortemente correlate con la massa corporea in tutti gli organismi (Prinzinger, 1990).

È quindi essenziale cercare la causa genetica sottostante che determina la durata della vita. Un candidato ovvio è la massa corporea, che ha una relazione allometrica e geneticamente determinata tra dimensione e funzione (Calder, 1984; Peters, 1983); l’associazione più nota è che una dimensione corporea maggiore è altamente correlata ad una maggiore longevità (Fig 1A). Nella maggior parte degli animali, la durata della vita cronologica (A), misurata in giorni o anni, mostra una forte correlazione con la massa corporea (M) secondo l’equazione generale:

Vista schematica dell’allometria (scala log-logica) di (A) durata della vita, (B) tasso metabolico e (C) consumo energetico totale per tutta la vita.

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Cioè, la vita fisica o cronologica della maggior parte degli animali varia costantemente con la quarta radice della massa corporea. Solo il coefficiente a mostra una differenza marcata tra i taxa, mentre l’esponente è quasi costante (range complessivo, 0,23-0,27). Questa correlazione è valida non solo per gli adulti, ma anche per altre fasi della vita; per esempio, le durate cronologiche dell’embriogenesi, dell’ontogenesi e della fase adulta mostrano identiche correlazioni di massa negli uccelli (Fig 2; Prinzinger, 1979, 1990). Troviamo anche che un esponente quasi identico si applica a molti altri tempi biologici (Fig 3). Sembra chiaro che questa allometria ha un significato molto alto in termini di durata fisiologica della vita.

Durata delle tre fasi della vita negli uccelli espressa in diverse unità di tempo.

Esempi di allometria di diversi tempi fisiologici (scala log-log) in uccelli e mammiferi. Tutti mostrano dipendenze di massa che sono approssimativamente proporzionali a M+0,25 (stessa pendenza delle curve). I numeri tra parentesi rappresentano il numero massimo teorico di questi cicli durante una vita (basato sulla procedura di calcolo della Fig 1; Prinzinger, 1996).

Se la durata della vita è geneticamente determinata, è logico assumere l’esistenza di un orologio interno che in qualche modo misura il tempo e controlla il processo di invecchiamento. Se non ci sono influenze ecologiche, questo orologio determina alla fine la morte come ultimo passo di un programma fisso. Quest’ultimo passo può anche consistere in una lunga successione di processi diversi – l’invecchiamento in sé. L’orologio stesso deve essere in grado di monitorare l’età fisiologica piuttosto che quella cronologica, che naturalmente dovrebbe essere il primo determinante della durata della vita.

La domanda, allora, è cosa fa “ticchettare” questo orologio. Esiste un gran numero di teorie su ciò che controlla i processi di invecchiamento (Tabella 1), ma nessuna di queste può facilmente determinare se il fenomeno è l’orologio stesso o un meccanismo sussidiario che è controllato dall’orologio. Quest’ultimo potrebbe essere molto diverso nei diversi organismi, mentre l’orologio stesso dovrebbe avere una struttura abbastanza simile per tutti gli organismi.

Tabella 1

Teorie dell’invecchiamento

Effetti di usura	Dopo un certo tempo, l’organismo vivente diventa “inutilizzabile”, smette di funzionare e muore. (Le seguenti teorie possono essere riassunte sotto questa teoria generale.)
Peggioramento della funzione immunitaria	Il deterioramento della funzione immunitaria porta alla malattia e alla morte. L’invecchiamento può rappresentare il deterioramento della capacità immunitaria.
Mutazione sintomatica	Il danno accumulato ai componenti cellulari risulta in una funzione cellulare alterata. L’invecchiamento può rappresentare un danno cellulare accumulato a livello molecolare.
Radicali liberi	I radicali liberi altamente reattivi e ossidativi danneggiano i componenti cellulari. L’invecchiamento può rappresentare un danno accumulato dai radicali liberi.
Cross-linkage delle macromolecole	Si formano legami chimici anomali tra le strutture e i componenti cellulari, come il collagene, e ne risulta una funzione cellulare alterata. L’invecchiamento può rappresentare un danno accumulato nelle macromolecole.
Cause metaboliche	L’esaurimento metabolico causa il deterioramento dell’organismo. L’invecchiamento può rappresentare un esaurimento metabolico.
Capacità limitata specie-specifica delle cellule di dividersi	Questa teoria è basata sull’osservazione che le cellule normali in coltura di tessuti si dividono solo un numero definito di volte e poi muoiono.
Teoria del programma genetico	La durata della vita conclusa dalla morte è una caratteristica geneticamente determinata.

Inoltre, questo orologio biologico deve funzionare a livello cellulare. Questa è anche la base di una delle teorie più note in questo campo, che postula che le cellule abbiano una capacità mitotica massima fissa, nota come limite di Hayflick (Hayflick, 1980), che è specifica per ogni specie. È supportato dall’osservazione che il numero di divisioni cellulari in vitro negli esseri umani varia inversamente all’età: più vecchio è l’individuo, meno divisioni cellulari si possono ottenere prima della senescenza cellulare e della morte. A nostro avviso, l’orologio cellulare misurerebbe quindi il tempo biologico in numero di divisioni cellulari mitotiche. I meccanismi elencati nella tabella 1 sarebbero semplicemente dei fattori che alla fine causano la morte dell’individuo. Tuttavia, ci sono molte questioni che non possono essere spiegate da questa teoria – l’invecchiamento dei protozoi, per esempio, o le grandi differenze nel numero di divisioni mitotiche massime tra i vari taxa. Inoltre, solo poche specie sono state studiate per determinare se le loro cellule mostrano il limite di Hayflick.

Per quanto riguarda la questione dell’invecchiamento dei protozoi, si credeva che gli organismi unicellulari fossero potenzialmente immortali, cioè che avessero una capacità illimitata di divisione cellulare per essere sopravvissuti così a lungo. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che le divisioni potrebbero non essere sempre uguali, così che le cellule figlie risultanti possono mostrare sintomi di invecchiamento e persino subire una morte “naturale”. Questo vale anche per i batteri (Ackermann et al, 2003).

Sulla base del nostro lavoro (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) e delle idee di Rubner (1908) e Pearl (1928), abbiamo avanzato un’altra teoria su come l’orologio cellulare misura il tempo per controllare l’invecchiamento. Ora abbiamo una grande quantità di dati sul metabolismo energetico nell’uomo, nei mammiferi e soprattutto negli uccelli. Simile alla durata della vita, il turnover energetico ha una relazione matematica fissa con la massa corporea complessiva per vari organismi. Anch’esso è un rapporto esponenziale ed è in linea di principio lo stesso per tutte le specie e per tutte le fasi di sviluppo (Fig 1B). Il metabolismo energetico specifico della massa (S) negli organismi è correlato alla massa corporea (M) secondo l’equazione:

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in cui S varia con la quarta radice della massa corporea (M-0.25). Al contrario della durata della vita, questa relazione è invertita: più grande è l’organismo, più basso è il suo tasso metabolico. Questa correlazione è un fatto fisiologico fondamentale, testato su migliaia di specie e come nell’equazione , l’esponente varia da 0,23-0,27. Come riscontrato per l’allometria del tempo, è valida non solo per l’età adulta ma anche per gli stadi embrionali e giovanili negli uccelli. C’è solo una leggera differenza nel coefficiente b tra i taxa, come è stato trovato anche nella correlazione di massa per la durata della vita.

La prossima domanda è quanta energia consuma un organismo nel corso della sua intera vita? Usando le equazioni e , possiamo calcolare il metabolismo totale massa-specifico TM (J/g) durante la durata della vita come il prodotto di A e la produzione di energia S:

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dove TM è indipendente dalla massa del corpo ed è costante per tutti gli organismi indipendentemente dalla loro durata di vita fisica (Fig 1C) perché a e b sono costanti per ogni taxa. In altre parole, la vita fisiologica è espressa in unità di metabolismo energetico per grammo, ed è quasi identica all’interno di un taxon animale (Rahn, 1989). Si raggiunge un’età fisiologica fissa quando l’organismo si fa strada attraverso una quantità approssimativamente costante di energia fino a quando l’orologio interno avvia la morte. Naturalmente, è possibile trovare grandi differenze nella durata della vita tra specie di diverse dimensioni e a diversi livelli evolutivi.

La quantità assoluta di energia che i mitocondri possono generare può quindi, in ultima analisi, definire la durata della vita dell’organismo ospite

Questi risultati sono ben stabiliti sulla base di dati estesi da più di cento specie. Come per il tasso metabolico, questa relazione è evidentemente valida non solo per gli uccelli ma anche per molti altri organismi, compresi gli esseri umani. Alcuni esempi specifici, oltre alle considerazioni più generali e quindi più importanti di cui sopra, illustrano vividamente vari aspetti di questa teoria (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Queste relazioni possono essere trovate per mammiferi, rettili e altri animali, e anche piante (Peters, 1983; Calder, 1984), e anche per molti altri parametri fisiologici (Fig 3, barra laterale e Tabella 2). In questi e altri gruppi, solo i coefficienti a e b differiscono. Tuttavia, tutti mostrano una durata approssimativamente uguale dei loro stadi di vita – e quindi hanno una durata di vita quasi identica – quando la durata della loro vita è misurata in unità di energia.

Tabella 2

Fattori che contribuiscono ad aumentare la durata della vita negli esseri umani

Fattore	Spiegazione
Genetica	Le persone con antenati piùpiù longevi hanno maggiori probabilità di godere essi stessi di una lunga vita.
Gender	Le donne vivono più a lungo degli uomini.
Ragazza	Le persone di razze più alte e pesanti vivono più a lungo di quelle di razze più basse o più magre.
Costituzione	I tipi leptosomici (con arti sottili) vivono più a lungo.
Localizzazione	Chi risiede in un clima moderato o in una città o villaggio tranquillo vive più a lungo.
Stato civile	Le persone felicemente sposate vivono più a lungo.
Salute	I non fumatori vivono più a lungo dei fumatori. I bevitori moderati vivono più a lungo delle persone con un alto consumo di alcol. Le persone con un’alimentazione ragionevole vivono più a lungo di quelle malnutrite.
Stato finanziario	Le persone che sono finanziariamente sicure e hanno meno preoccupazioni finanziarie vivono più a lungo.
Lavoro	Le persone che fanno un lavoro mentale piuttosto che fisico vivono più a lungo. Le persone con una vita lavorativa equilibrata e uno stress ridotto vivono più a lungo.

Esempi di correlazione tra turnover energetico e durata della vita

• La durata della vita (tempo alla divisione successiva) di molti organismi unicellulari è dimezzata quando il loro tasso metabolico è raddoppiato aumentando la temperatura del mezzo.

• Gli animali che si comportano “frugalmente” con l’energia diventano particolarmente vecchi. I coccodrilli e le tartarughe pigre sono potenziali Matusalemme animali.

• Parotteri e rapaci sono spesso tenuti in gabbia. Non potendo “sperimentare la vita”, raggiungono una durata di vita elevata in cattività.

• Tra gli invertebrati, gli attivissimi polpi vivono solo fino a 4-6 anni. Crostacei altrettanto grandi ma immobili raggiungono facilmente i 20-40 anni.

• Gli animali che risparmiano energia con l’ibernazione o il letargo, per esempio pipistrelli e ricci, vivono molto più a lungo di quelli che sono sempre attivi. Questo è particolarmente evidente negli animali strettamente imparentati. Così, i toporagni dai denti bianchi e rossi possono essere differenziati dalla presenza o dalla mancanza, rispettivamente, di uno stato di letargia per risparmiare energia. I toporagni dai denti bianchi (capaci di letargia) diventano molto più vecchi (4-6 anni) dei loro quasi altrettanto grandi parenti dai denti rossi (2-3 anni), che non sono capaci di letargia.

• Il tasso metabolico dei topi può essere ridotto con un consumo di cibo molto basso (restrizione calorica o dieta della fame). Possono vivere due volte più a lungo dei loro compagni sazi.

• I castrati maschi (ratti e uomini) mostrano un marcato aumento della durata di vita (5,3-8,1 anni nei ratti, >14 anni nell’uomo). Il loro turnover energetico è significativamente abbassato.

• Le femmine vivono circa il 10% in più dei maschi. I tassi metabolici nei maschi sono più alti e spiegano approssimativamente la loro durata di vita più breve. Vivono ‘energeticamente’ più intensamente, ma non così a lungo.

• L’iperfunzione della ghiandola tiroidea con aumento del tasso metabolico riduce la durata della vita, anche se questo non è osservato per l’ipofunzione.

• Gli animali con alto dispendio energetico hanno una durata di vita più breve rispetto alle specie meno attive o lente. Tartarughe e cozze lente invecchiano molto, mentre colibrì e toporagni frenetici hanno vita breve.

• La privazione di energia prolunga la vita nell’uomo, nei roditori e in altri animali.

• La restrizione calorica prolunga la durata della vita ritardando l’invecchiamento in numerose specie (per esempio, Saccharomyces, Caenorhabditis e Drosophila; Wood et al, 2004).

• Le persone con uno stile di vita sedentario e che dormono di più vivono più a lungo di quelle che si impegnano in un duro lavoro fisico.

Possiamo, naturalmente, trovare esempi e argomenti che contraddicono questa teoria (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), ma nessuna teoria è senza eccezioni. Al contrario, una teoria di così alta universalità per tutti gli organismi viventi non può essere né provata né confutata da esempi che si basano su pochissimi o singoli gruppi di animali – compresi gli esempi forniti nella Tabella 1.

Cosa c’è di speciale in questa teoria della massima portata metabolica? Insieme alla riproduzione e all’eccitabilità, il metabolismo è la terza caratteristica sistemica di base degli organismi, e quindi della vita stessa. Ma al contrario delle altre due proprietà, il metabolismo è praticamente identico per tutti gli esseri viventi che vivono e respirano ossigeno – compresi molti batteri, organismi unicellulari, piante e animali – poiché tutti gli organismi aerobici utilizzano percorsi metabolici identici con gli stessi intermedi ed enzimi per convertire la materia in energia. Non c’è quindi alcuna differenza di principio tra un organismo unicellulare e l’uomo o tra un uccello e un albero. Un tale sistema generale sarebbe quindi molto adatto come timer per la durata della vita. E poiché tutte le vie metaboliche contengono elementi di feedback, non sarebbe eccessivamente complicato immaginare un meccanismo fisiologico che misura il tempo in termini di energia utilizzata.

Praticamente tutti gli organismi producono energia nei mitocondri, che ossidano gli alimenti combinandoli con l’ossigeno per creare ATP. Queste centrali elettriche cellulari erano probabilmente un tempo organismi indipendenti che assomigliavano a batteri, che nel corso dell’evoluzione sono stati “incorporati” nelle cellule come produttori di energia e ora vivono in simbiosi con la cellula “ospite”. Si dividono indipendentemente e hanno una propria sostanza ereditaria. Non importa quanto altamente sviluppate siano diventate le cellule durante milioni di anni di evoluzione, i mitocondri stessi non sono cambiati quasi per niente. Indipendentemente dal fatto che producano energia in un semplice organismo unicellulare o in un complesso mammifero, sono rimasti antichi nella loro struttura e nella loro funzione generale. E – questo è particolarmente importante – anche loro hanno solo una funzionalità limitata e una durata di vita limitata. Indipendentemente dal loro organismo ospite, la cui vita può apparentemente variare notevolmente in lunghezza misurata in unità fisiche, i mitocondri possono produrre solo una certa quantità di energia prima di cessare di funzionare. La quantità assoluta di energia che i mitocondri possono generare può quindi definire la durata della vita dell’organismo ospite. La quantità di energia che è già stata prodotta in qualsiasi momento può inoltre essere informativa sui tempi di sviluppo fisiologico (sforzi spesi) nel passato, perché particolari sintesi richiedono sempre specifiche quantità di energia, indipendentemente dallo stato evolutivo dell’ospite. Molti scienziati in tutto il mondo sono ora impegnati a studiare questa teoria mitocondriale dell’invecchiamento. Viene più spesso menzionata in relazione ai danni alla membrana mitocondriale causati dai radicali liberi.

…l’usura e la perdita di funzione degli oggetti tecnici e l’invecchiamento e la morte di un organismo vivente sono processi fondamentalmente diversi

Un ulteriore aspetto positivo della teoria della massima portata metabolica è che è altamente accessibile all’indagine sperimentale. Il tasso di metabolismo energetico sarebbe quindi un parametro filogeneticamente antico, semplice e generale con cui i sistemi biologici misurano il loro tempo fisiologico geneticamente determinato. Occorre tuttavia ribadire che si tratta solo di una teoria.