Immune checkpoints sono molecole accessorie che promuovono o inibiscono l’attivazione delle cellule T. Due molecole inibitorie, l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1), hanno ottenuto grande attenzione, poiché l’inibizione della segnalazione di CTLA-4 o PD-1 fornisce la prima terapia immunitaria che migliora significativamente la sopravvivenza dei pazienti con tumori solidi metastatici. L’inibizione di CTLA-4 o PD-1 è stata studiata per la prima volta e approvata per i pazienti con melanoma metastatico. Il blocco dei checkpoint immunitari è efficace anche nel cancro del polmone non a piccole cellule, nei tumori a cellule renali, nei tumori gastrointestinali ipermutati e in altri. Le risposte immunitarie, che siano dirette contro le infezioni o contro i tumori, si dividono in 2 fasi: una fase di iniziazione e una fase di attivazione, dove il sistema immunitario riconosce un segnale di pericolo e si attiva con segnali innati per combattere il pericolo. Questa reazione è fondamentale per il controllo delle infezioni e del cancro, ma deve essere spenta una volta che il pericolo è controllato, perché la persistenza di questa attivazione causa alla fine gravi danni ai tessuti. Pertanto, ogni attivazione del sistema immunitario è seguita da una fase di terminazione, in cui le molecole soppressorie immunitarie endogene arrestano le risposte immunitarie per prevenire danni dannosi. Nel caso delle terapie immunitarie del cancro, gli approcci terapeutici hanno classicamente migliorato l’inizio e l’attivazione delle risposte immunitarie per aumentare l’emergenza e l’efficacia dei linfociti T citotossici (CTL) contro i tumori. In netto contrasto, il blocco del checkpoint immunitario si concentra sulla terminazione delle risposte immunitarie inibendo le molecole immunosoppressori. Impedisce quindi la terminazione delle risposte immunitarie o addirittura risveglia i CTL che si sono esauriti durante una risposta immunitaria. Pertanto, il blocco dei checkpoint immunitari che regolano negativamente ripristina la capacità dei CTL esauriti di uccidere il cancro che infiltrano. Inoltre, guidano le cellule cancerose sopravvissute in uno stato di quiescenza ancora poco definito. Poiché la terapia risveglia anche CTL auto-reattivi, un lato negativo della terapia è l’induzione di malattie autoimmuni organo-specifiche. Il secondo aspetto negativo è il prezzo esorbitante del farmaco che sottrae ai pazienti bisognosi una terapia che è stata sviluppata dalla ricerca accademica, il che compromette l’ulteriore sviluppo accademico del trattamento e carica finanziariamente il sistema sanitario pubblico.