Tabella I.

Sindrome	Eredità	Locus	Gene	Proteina
DMS isolato	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Resistente FSGS familiare	AR	1q25	NPHS2	podocin
CNS finlandese	AR	19q13	NPHS1	nefrina
Sintesi nefrosica reattiva	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminina B2
Nail-rotula	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS con sordità	AR	14q24.2

L’elenco delle mutazioni che possono causare FSGS è cresciuto drammaticamente negli ultimi dieci anni (Tabella 1). Quasi tutte le mutazioni riguardano il podocita (vedi Figura 2). Il podocita è la barriera finale alla filtrazione glomerulare. La membrana a fessura tra i podociti è costituita da una zattera lipidica contenente nefrina che funge da importante barriera meccanica alla perdita di proteine urinarie. Inoltre, il podocita è fortemente caricato negativamente e respinge efficacemente l’albumina caricata negativamente.

Figura 2.

Una mutazione in NPHS1, che codifica per la nefrina porta al tipo finlandese della sindrome nefrosica congenita. Questo è clinicamente caratterizzato da poliidramnios prenatale e grave, spesso in pericolo di vita edema nell’infanzia con proteinuria molto grave. NPHS2 codifica per la podocina che serve come ancora proteica per la nefrina. Le mutazioni della podocina di solito si presentano con proteinuria nella prima decade, ma è stata descritta anche una malattia ad insorgenza tardiva. Il gene Wilm’s Tumor Inhibitor (WT-1) è fondamentale per il normale sviluppo e mantenimento dei podociti. Le mutazioni in WT-1 causano la sindrome nefrosica in sindromi che spesso hanno anche anomalie genitali. Denys Drash (pseudoermafroditismo maschile, sindrome nefrosica e spesso tumore di Wilm) e la sindrome di Frasier (fenotipo femminile in un bambino XY con FSGS e gonadoblastomi) ne sono esempi. Mutazioni in LAMB2, alfa-actinina-4, TRPC6, NF2, e altri geni sono anche descritti. I bambini con forme monogeniche di FSGS non rispondono alla terapia immunosoppressiva.

I polimorfismi ad alto rischio nell’apolipoproteina L1 (APOL1) sono associati alla FSGS nei bambini afroamericani, e probabilmente presagiscono una malattia più aggressiva.

Ci sono almeno due possibili meccanismi per il miglioramento della proteinuria con gli inibitori della calcineurina. Essi bloccano l’attivazione delle cellule T a IL-2. Si postula che, almeno in alcuni pazienti, le cellule T possano essere coinvolte nella produzione di un fattore circolante (una linfochina) che causa danni ai podociti. Questo è dimostrato dalla comparsa quasi immediata di proteinuria dopo il trapianto renale in alcuni pazienti con FSGS. Un altro meccanismo può essere l’effetto meccanico della ciclosporina nella stabilizzazione della sinaptopodina, un elemento importante nel citoscheletro dei podociti.

Anche se alcuni pazienti con sindrome nefrosica a cambiamento minimo spesso sono inizialmente diagnosticati come aventi sintomi allergici dovuti all’edema periorbitale, quando l’edema peggiora e non risponde alla terapia e si ottiene un’analisi delle urine, la diagnosi è inequivocabile. La proteinuria distingue l’edema della sindrome nefrosica dall’edema dipendente dell’insufficienza cardiaca congestizia o della malattia epatica grave.

L’eziologia della sindrome nefrosica a cambiamento minimo è sconosciuta. Per molti anni si è speculato sul fatto che la MCNS sia legata all’attivazione delle cellule T, poiché l’azione dei farmaci più efficaci – corticosteroidi, agenti alchilanti e inibitori della calcineurina – sono tutti, almeno in parte, alla cellula T. Tuttavia, finora non sono emerse prove convincenti per questa ipotesi. Il fatto che molti bambini abbiano una ricaduta dopo un’infezione virale intercorrente dà un debole supporto a questa ipotesi.

La proteinuria deve essere confermata con un’urina di 24 ore per l’escrezione di proteine o, più convenientemente, un campione spot del primo mattino per il rapporto proteine/creatinina nelle urine. Un valore <0,2 (mg/mg) è considerato normale e un valore >2 è coerente con la sindrome nefrosica. Un’attenta analisi delle urine dovrebbe essere fatta per assicurarsi che non ci siano elementi formati suggestivi di una glomerulonefrite infiammatoria (ad esempio, calchi di RBC). Si devono misurare l’albumina, la creatinina, il glucosio e il colesterolo nel siero.

Lo screening delle cause secondarie della sindrome nefrosica dipende in parte dalla situazione clinica. Nella maggior parte dei casi un complemento C3 e un ANA sono sufficienti nella maggior parte dei bambini. Un C3 basso suggerisce la MPGN o forse il LES. Gli studi sull’epatite B, C e HIV dovrebbero essere ottenuti per i pazienti ad alto rischio. Un ANA positivo deve essere confermato da test più definitivi come l’anti-double stranded DNA.

L’imaging di routine in genere non ha alcun ruolo nella diagnosi o nella terapia della sindrome nefrosica, tranne che la maggior parte dei centri eseguono biopsie renali con l’aiuto della guida ecografica in tempo reale.

Una biopsia renale è indicata in un bambino con sindrome nefrosica che non ha risposto alla terapia corticosteroidea o in un bambino di nuova diagnosi che ha risultati clinici atipici suggestivi di una diagnosi diversa dalla malattia a cambiamento minimo sensibile agli steroidi. Questi potrebbero includere un’età più avanzata alla presentazione (>12 anni), ipertensione, un sedimento urinario “attivo” (molti RBC o getti di RBC), o insufficienza renale. Una biopsia renale è anche ragionevole in un bambino altrimenti asintomatico con proteinuria persistente significativa (U/Pc>1.0) sulle prime urine del mattino.

Vedi sopra sotto la sindrome nefrosica a cambiamento minimo.

Cosa fare per il bambino con edema persistente

Alcuni bambini che non rispondono agli steroidi hanno edema persistente fastidioso. Un’attenta attenzione alla restrizione di sodio è essenziale. Poiché questi bambini sono quasi sempre ipoalbuminemici, la terapia diuretica deve essere attentamente prescritta per evitare un’eccessiva azotemia prerenale, che può portare a un danno renale acuto. A volte è utile l’infusione di 1 gm/kg di albumina al 25% prima della somministrazione del diuretico (vedi sotto). Questo dovrebbe essere fatto solo in ospedale da un medico esperto.

Sono spesso usati diuretici ad anello alla dose di circa 1 mg/kg, a volte combinati con un diuretico tiazidico. La combinazione di furosemide e metolazone è riservata agli edemi più resistenti. L’ipopotassiemia è una complicazione comune.

Infusione di albumina e furosemide

Questa è usata in ospedale per edemi gravi, come versamento pleurico sintomatico o ascite, edema genitale grave, o per aiutare la rimozione della cellulite in una zona edematosa. Non dovrebbe essere usato per il trattamento di routine dell’edema. In genere, viene somministrato una o al massimo due volte ogni 24 ore alla dose di 1 grammo/kg di albumina al 25% per circa 4 ore. Furosemide 1 mg/kg i.v. è dato 2-3 ore nell’infusione e poi di nuovo alla fine dell’infusione.

Il paziente deve essere strettamente monitorato per ipertensione e ipotensione. Il trattamento deve essere continuato solo fino a quando l’indicazione del trattamento è migliorata. L’insufficienza renale acuta è una complicazione insolita ma ben riconosciuta. L’ipokaliemia è comune. A causa dei rischi coinvolti, questa terapia deve essere prescritta solo in consultazione con un nefrologo pediatrico.

Che dire del bambino con ricadute molto frequenti di NS sensibile agli steroidi?

Ricadute della sindrome nefrosica si verificano nel 60-70% dei bambini con sindrome nefrosica sensibile agli steroidi (cambiamento minimo). Circa la metà di questi bambini può avere ricadute frequenti, definite come più di due ricadute in un periodo di 6 mesi. Se il bambino sta sperimentando effetti collaterali dalle frequenti ricadute, o più comunemente dal prednisone usato per trattare le ricadute, allora dovrebbe essere considerata una terapia aggiuntiva. Gli effetti collaterali più comunemente osservati sono cambiamenti di comportamento, ipertensione, ritardo nella crescita ed eccessivo aumento di peso. Effetti collaterali meno comuni sono la cataratta subcapsulare posteriore, l’osteopenia e la “fatica” dei genitori dovuta alla gestione di una malattia cronica.

La terapia adiuvante include:

• Ciclofosfamide 1-2 mg/kg per 8-12 settimane. Questo permetterà una remissione senza steroidi fino a 2 anni nel 70-80% dei pazienti.

• Inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). Questi sono efficaci nella maggior parte dei pazienti permettendo la riduzione degli steroidi, ma una pronta ricaduta si verifica spesso quando questi farmaci vengono interrotti.

• Micofenolato mofeteil (MMF). Questo è meno ben studiato ma probabilmente permette una remissione senza steroidi in almeno la metà dei bambini finché il farmaco viene continuato.

• Rituximab. Il Rituximab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 che elimina le cellule B. C’è una crescente evidenza che la terapia di deplezione delle cellule B con rituximab può beneficiare i bambini con frequenti ricadute o malattia a cambiamento minimo dipendente dagli steroidi prolungando la remissione e riducendo l’esposizione cumulativa agli steroidi.

• Terapia steroidea a bassa dose continua o q.o.d.

Queste terapie sono tutte potenzialmente tossiche e dovrebbero essere prescritte solo in consultazione con un nefrologo pediatrico.

Finché il bambino rimane sensibile agli steroidi, la biopsia renale non è indicata.

Gli effetti collaterali più comuni della terapia prolungata con prednisone per la sindrome nefrosica includono la facies e l’habitus cushingoide, cambiamenti di comportamento, ipertensione, ritardo della crescita e aumento eccessivo del peso. Effetti collaterali meno comuni sono la cataratta subcapsulare posteriore e l’osteopenia.

Gli agenti alchilanti, come la ciclofosfamide, usati in pazienti con frequenti ricadute possono causare grave leucopenia, alopecia transitoria e, in dosi elevate, irritazione della vescica. I potenziali effetti collaterali a lungo termine di danno gonadico e carcinogenesi sono preoccupanti.

Gli inibitori della calcineurina richiedono un attento monitoraggio dei livelli ematici poiché hanno un rapporto terapeutico e tossico molto stretto. Tutti sono potenzialmente nefrotossici e aumentano la pressione sanguigna e i rischi infettivi. Gli effetti collaterali comuni della ciclosporina includono irsutismo e ipertrofia gengivale.

Il micofenolato può causare disturbi gastrointestinali, leucopenia e aumento del rischio di infezioni virali.

Gli effetti collaterali del Rituximab includono reazioni di infusione e aumento della suscettibilità alle infezioni. Ci sono dati limitati, tuttavia, per quanto riguarda gli effetti a lungo termine di Rituximab.

I pazienti con la sindrome nefrosica che sono sensibili agli steroidi hanno generalmente una buona prognosi a lungo termine. Solo circa il 5-10% diventerà alla fine resistente agli steroidi e avrà una glomerulonefrite progressiva.

D’altra parte, i pazienti resistenti agli steroidi spesso progrediscono verso l’insufficienza renale ad un tasso che varia notevolmente tra le diagnosi patologiche e i singoli pazienti.

Anche se la proteinuria ortostatica è comune, colpendo il 3-5% degli adolescenti normali, la sindrome nefrosica non è comune con un’incidenza stimata di circa 1:40.000 bambini all’anno.

Le forme secondarie della sindrome nefrosica possono sorgere come complicazione di un processo patologico primario. Le infezioni virali come l’epatite B e C, l’HIV e il parvovirus B19 possono portare alla sindrome nefrosica. Infezioni batteriche come la sifilide secondaria e le infezioni da stafilococco coagulasi negativo di shunt o protesi possono causare una sindrome nefrosica associata a un complesso immunitario. Naturalmente, la sindrome nefrosica può essere una caratteristica prominente nella maggior parte delle forme di glomerulonefrite, compresa la glomerulonefrite acuta post-streptococcica, la glomerulonefrite da IgA, la glomerulonefrite membranoproliferativa e la nefrite membranosa.

I pazienti con nefrite da lupus sistemico hanno spesso proteinuria e nefrosi marcate. La sindrome nefrosica può essere causata da una sindrome paraneoplastica, soprattutto nei pazienti con malattia di Hodgkin. Il diabete mellito è la causa più comune di sindrome nefrosica negli adulti anziani, ma è insolito in pediatria.

Come discusso sopra, varie mutazioni influenzano la struttura e o la funzione del podocita portando alla proteinuria. Alcuni degli agenti infettivi causano una nefrite da immunocomplessi mentre il meccanismo di danno di altri agenti patogeni è incerto.

N/A

Non trattata, la sindrome nefrosica porterà ad anasarca, malnutrizione e morte finale per infezione.

I pazienti con malattia resistente agli steroidi, come la FSGS, sono ad alto rischio di progressione verso la malattia renale allo stadio finale che richiede dialisi e/o trapianto.

Mentre sono edematosi, questi bambini sono a rischio di infezione, con la peritonite batterica spontanea che è la più preoccupante. Si tratta di un’emergenza medica che deve essere diagnosticata (preferibilmente con un prelievo peritoneale e una coltura) e trattata prontamente. Gli organismi più comuni rimangono lo streptococco pneumoniae e l’E. Coli. Le infezioni cutanee possono progredire rapidamente verso la cellulite in un bambino edematoso.

A causa della perdita urinaria di fattori che inibiscono la coagulazione e possibilmente legata all’ipovolemia centrale, i pazienti nefrotici in recidiva sono a rischio di tromboembolia. Alcuni medici raccomandano una bassa dose di aspirina durante la recidiva.

Una volta che il bambino ha risposto alla terapia e non è più edematoso, le principali complicazioni sono quelle legate all’uso prolungato di steroidi, tra cui l’aumento di peso, la facies e l’habitus cushingoide, la crescita ritardata e l’aumentato rischio di infezioni.

Si possono ottenere analisi delle possibili cause genetiche della FSGS (genetests.org), alcune su base clinica e altre su base di ricerca. Il rendimento di tali indagini è probabilmente più alto nell’infanzia e nella prima infanzia. Quei bambini con una storia familiare della sindrome nefrosica dovrebbero essere valutati per cause genetiche.

Con l’eccezione delle eziologie infettive, non ci sono misure preventive note per diminuire il rischio della sindrome nefrosica.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. “Gestione della sindrome nefrosica ad insorgenza infantile”. Pediatria. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Un metodo di trattamento della sindrome nefrosica sensibile agli steroidi basato sui modelli di pratica dei nefrologi pediatrici nordamericani. C’è anche una discussione sulla sindrome nefrosica resistente agli steroidi.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. “Peritonite batterica spontanea come caratteristica di presentazione della sindrome nefrosica”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Una revisione recente e concisa della peritonite batterica spontanea nella sindrome nefrosica.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. “Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Recensioni approcci genomici integrativi per classificare la sindrome nefrosica.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. “APOL1-associato malattia glomerulare tra i bambini afro-americani: una collaborazione delle coorti Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) e Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE)”. Nefrologia Dialisi Trapianto. Aprile 2016. (Dati recenti riguardanti le mutazioni APOL1 nei bambini afroamericani con malattia renale.)

Controversie in corso su eziologia, diagnosi, trattamento

La ricerca di un agente circolante che causa la recidiva della FSGS in un trapianto renale è in corso da due decenni. La rapidità di insorgenza della proteinuria in alcuni pazienti, soprattutto dopo il trapianto renale, indica chiaramente che deve essere presente un fattore circolante, ma diversi test promettenti non sono sopravvissuti a test ripetuti.