La fisiopatologia della malattia legata alle immunoglobuline G4 (IgG4-RD) e le sue manifestazioni più comuni, la colangite (sclerosante) associata alle IgG4 e la pancreatite autoimmune, rimane in gran parte sconosciuta, ma le IgG4 sono presumibilmente coinvolte. IgG4 è un anticorpo promiscuo, che potrebbe essere direttamente patogeno, svolgere un ruolo protettivo, o potrebbe essere solo un marcatore fortuito di una risposta infiammatoria aberrante. Gli anticorpi IgG4 possiedono caratteristiche strutturali e funzionali esclusive che suggeriscono effetti antinfiammatori e di induzione della tolleranza. Studiando il ruolo delle IgG4 in altre condizioni infiammatorie, vale a dire ipersensibilità e allergie, malattie autoimmuni e immunomediate, infezioni e tumori maligni, si possono ottenere nuove intuizioni aumentando la nostra comprensione del ruolo degli anticorpi IgG4 nella IgG4-RD. Gli apicoltori, i lavoratori dei laboratori animali e gli individui sottoposti ad immunoterapia con allergeni possiedono alti livelli sierici di IgG4 specifiche all’allergene, che mostrano funzioni immunosoppressive, proteggendo l’individuo da reazioni anafilattiche. Nelle malattie autoimmuni/immuno-mediate, come il pemfigo vulgaris, il pemfigo foliaceo e la miastenia gravis di MuSK, gli autoanticorpi IgG4 sono patogeni. Per quanto riguarda i tumori maligni come il melanoma e il colangiocarcinoma o le infezioni elmintiche, gli anticorpi IgG4 inibiscono la clearance delle cellule tumorali o dell’invasore, rispettivamente. Traslando questi risultati alle IgG4-RD, le IgG4 da sole possono implementare effetti patogeni e danni strutturali, ma possono anche funzionare come un anticorpo protettivo che smorza gli effetti più dannosi delle IgG1 quando sono dirette contro gli stessi epitopi. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato: Cholangiocytes in Health and Disease curato da Jesus Banales, Marco Marzioni, Nicholas LaRusso e Peter Jansen.