L’istamina è un messaggero chimico sintetizzato dall’aminoacido istidina dalla L-istidina decarbossilasi. Gioca un ruolo importante nel sistema di immunoregolazione e nell’infiammazione allergica acuta e cronica legandosi a quattro sottotipi di recettori H1, H2, H3 e H4, descritti come molecole transmembrana eptaeliche che attivano specifiche proteine G. Questi recettori posti sulle membrane di diversi stipiti cellulari (mastociti, cellule endoteliali, fibre nervose sensoriali, muscolo liscio bronchiale) provocano azioni biologiche diverse: Vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, prurito, contrazione della muscolatura liscia, spasmo coronarico, regolazione del ritmo sonno-veglia. L’interazione dell’istamina con i recettori H1 porta potenzialmente all’aumento della capacità delle cellule presentanti l’antigene, al rilascio di istamina e di altri mediatori dai mastociti e dai basofili che inducono l’espressione delle molecole di adesione cellulare e la chemiotassi degli eosinofili e dei neutrofili.

Le antistamine H1 sono state introdotte per uso clinico nel 1942 e da allora più di 45 antistamine H1 sono state disponibili in tutto il mondo e rappresentano la più grande classe di farmaci usati nel trattamento delle malattie allergiche. Gli antistaminici H1 sono classificati funzionalmente in due gruppi: Antistaminici di prima generazione e di seconda generazione. I più vecchi, cosiddetti antistaminici H1 di prima generazione, come la Clorfeniramina, la Difenidramina, la Doxepina, l’Idrossizina dopo la somministrazione orale o parenterale vengono metabolizzati nel fegato ed escreti in gran parte con le urine. L’azione farmacologica si verifica dopo 30-60 minuti e persiste per circa 4-6 ore. Gli antistaminici di prima generazione sono caratterizzati da una scarsa selettività recettoriale e quindi correlati ad effetti collaterali quali effetti antimuscarinici, antialfa adrenergici e antiserotoninergici. Una volta introdotti per via sistemica possono anche causare sonnolenza, sedazione e sonnolenza come conseguenza dell’attraversamento della barriera emato-encefalica. Tra gli antistaminici H1 di prima generazione la clorfeniramina è, ancora oggi, la più utilizzata soprattutto per il trattamento di emergenza e la prevenzione di gravi reazioni allergiche sistemiche come l’anafilassi dovuta a reazioni avverse a cibo, farmaci o imenotteri. La premedicazione con clorfeniramina è anche prescritta in associazione ai corticosteroidi sistemici nei pazienti con un’anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche prima di sottoporsi a un intervento chirurgico.

Negli anni ’80 sono stati introdotti nuovi antistaminici H1 di seconda generazione, descritti come non sedativi. È stato dimostrato che gli H1-antistaminici di seconda generazione attraversano la barriera emato-encefalica in misura significativamente minore rispetto ai loro predecessori, diminuendo così la concentrazione di H1-antistaminici a livello del sistema nervoso centrale. Recentemente, è stato dimostrato che una nuova H1-antiistamina, la bilastina, non attraversa la barriera emato-encefalica in quanto è un substrato per la P-glicoproteina, una proteina ad alto peso molecolare, aumentando il profilo di sicurezza di questo farmaco.

La somministrazione di H1-antiistamina di seconda generazione può essere orale, topica nasale, oculare e cutanea, con una emivita di 24 ore. È stato dimostrato che gli antistaminici H1 di seconda generazione inibiscono l’infiammazione indotta dall’allergia riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie TH2 come IL-4 e IL-13 e di chemochine, interferiscono con il reclutamento di eosinofili nella fase tardiva della reazione allergica, regolano l’espressione dei recettori di membrana a livello delle cellule epiteliali nasali e dell’endotelio vascolare. Tra gli antistaminici H1 di seconda generazione, cetirizina, loratadina, levocetirizina, desloratadina e rupatadina possono essere prescritti a pazienti di età superiore ai 2 anni, mentre fexofenadina, mizolastina, ebastina e bilastina possono essere prescritti solo oltre i 12 anni di età. Gli antistaminici H1 topici più utilizzati sono l’azelastina (oculare e nasale) e il ketotifen (oculare).

Gli antistaminici H1 di seconda generazione sono favoriti rispetto a quelli di prima generazione, sia per la loro attività antiallergica-antinfiammatoria che per il loro buon profilo di sicurezza. Inoltre, queste molecole sono risultate efficaci sia nel trattamento degli episodi allergici acuti che nella profilassi a lungo termine.

Nei pazienti con rinite allergica, gli antistaminici H1 di seconda generazione per via orale prevengono e alleviano il prurito, gli starnuti e la rinorrea. Le formulazioni nasali topiche di H1-antistaminici hanno un inizio d’azione più rapido delle formulazioni orali (per esempio 15 minuti per l’azelastina nasale contro 150 minuti per la desloratadina orale), di solito migliorando i sintomi nei pazienti che non rispondono alle H1-antistamine orali e nei pazienti con rinite vasomotoria.

Alla luce dell’evidenza fisiopatologica e clinica dell’esistenza di una relazione tra le vie aeree superiori e inferiori, è stato discusso il ruolo della terapia con H1-antistaminici, come beneficio aggiuntivo nel controllo dei sintomi dell’asma in pazienti con concomitante rinite allergica.

Gli H1-antistaminici sono usati in pazienti con orticaria, diminuendo il prurito e riducendo il numero, la dimensione e la durata delle manifestazioni e dei flare. È stato riportato che la cetirizina e la levocetirizina riducono l’orticaria acuta nei bambini giovani e atopici. In generale gli antistaminici H1 di seconda generazione (cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, bilastina e rupatadina) riducono i sintomi e migliorano la qualità della vita nei pazienti con orticaria cronica. In questi pazienti, la dose standard una volta al giorno è di solito efficace, ma è stato suggerito nei pazienti con orticaria cronica non responsiva di aumentare progressivamente la dose fino a quattro volte, a causa dei loro profili di sicurezza.

Gli antistaminici H1 orali per il trattamento della dermatite atopica sono ancora in discussione, poiché il prurito ha una patogenesi complessa, che non è solo legata al rilascio di istamina. È stato recentemente riportato che la componente predominante del prurito nella dermatite atopica è mediata dai recettori PAR-2, presenti sui cheratinociti e su altre cellule della pelle e attivati dalle proteasi. Inoltre, l’uso topico di H1-antistaminici non è indicato a causa del possibile rischio di assorbimento sistemico attraverso la pelle o della comparsa di allergie da contatto. Pertanto, l’uso di H1-antistaminici nella gestione della dermatite atopica non è raccomandato.

Gli antistaminici H1 di prima generazione sono anche suggeriti come trattamento giornaliero prolungato per la mastocitosi cutanea e sistemica al fine di migliorare la salute di questi pazienti.

Gli H1-antistaminici possono anche essere somministrati in situazioni particolari come la gravidanza e l’allattamento. In gravidanza ci sono prove documentate di sicurezza solo per quanto riguarda gli H1-antistaminici di seconda generazione. Cetirizina, loratadina e bilastina sembrano presentare un profilo di sicurezza più elevato rispetto agli altri antistaminici di seconda generazione, anche durante l’allattamento. Questi farmaci possono essere usati sia al bisogno, se i sintomi si presentano occasionalmente, sia per un periodo prolungato, almeno 60 giorni, in caso di rinite perenne o orticaria cronica.

Gli antistaminici oculari H1, come ketotifen o azelastina, possono essere usati in pazienti con congiuntivite allergica, migliorando il prurito, l’eritema, la lacrimazione e l’edema. Le formulazioni oftalmiche hanno una rapida insorgenza d’azione (3-15 minuti) e migliorano anche i sintomi nasali.

Gli antistaminici H1, quindi, anche se sono stati introdotti nella seconda metà del secolo scorso, sono ancora considerati attuali per il trattamento delle reazioni allergiche acute o croniche e per la loro profilassi.

Anche nel terzo millennio l’unica antistamina H1 parenterale disponibile è la clorfeniramina, un antistaminico di prima generazione. Il ruolo attuale degli antistaminici H1 di seconda generazione, che hanno superato quelli di prima generazione, è di prima scelta per il trattamento delle reazioni allergiche sia IgE che non IgE mediate, mentre sono da prevedere nuovi possibili impieghi di queste molecole anche nelle malattie non allergiche sulla base del ruolo prevalentemente antinfiammatorio rivolto al sistema immunitario. Ulteriori studi dovrebbero inoltre evidenziare il ruolo svolto dagli antistaminici diretti contro altri recettori, in particolare sui recettori H3 e H4.

Gli antistaminici H1 sono quindi da considerarsi di grande attualità, soprattutto quelli di prima generazione, per il loro attuale uso multiplo, l’elevata efficacia e gli standard di sicurezza.

Riconoscimenti

Questo manoscritto è della Prof. Luisa Ricciardi e della Dott.ssa Stefania Isola nel ricordo del loro mentore Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) che era solito fare presentazioni orali sulle H1-antistamine.

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