Abstract
Le modalità di trattamento del linfoma primario gastrico diffuso a grandi cellule B (PG-DLBCL) sono cambiate significativamente negli ultimi decenni. Tuttavia, sono state riportate informazioni limitate sulle tendenze dell’esito clinico dei pazienti con PG-DLBCL. Qui, abbiamo condotto un’analisi retrospettiva utilizzando il database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) per confrontare le tendenze di sopravvivenza dei pazienti PG-DLBCL dal 1973 al 2014. I pazienti sono stati divisi in 2 epoche in base all’anno di diagnosi in relazione all’immunoterapia con l’anticorpo anti-CD20 rituximab, approvato nel 1997 e diventato un farmaco ampiamente utilizzato nel 2000. C’è stato un miglioramento significativo della sopravvivenza tra i pazienti PG-DLBCL diagnosticati nell’era 2001-2014 () rispetto ai pazienti diagnosticati nell’era 1973-2000 (), con tassi di sopravvivenza globale a 5 anni del 53% e 47%, rispettivamente (). L’analisi multivariabile ha rivelato che l’era 2001-2014 (HR = 0,892, ) era associata a una minore mortalità e che i pazienti di età più avanzata, la razza nera, lo stadio avanzato e il sesso maschile erano associati a una prognosi sfavorevole. Anche se il risultato del PG-DLBCL è migliorato significativamente nel tempo, sono necessarie terapie più efficaci per i pazienti più anziani per migliorare ulteriormente la loro sopravvivenza.
1. Introduzione
Il linfoma primario gastrico diffuso a grandi cellule B (PG-DLBCL) è il più comune linfoma non-Hodgkin extranodale (NHL). I pazienti con questo tipo di linfoma tendono a presentare uno stadio limitato e hanno una prognosi relativamente favorevole. I primi studi hanno favorito la gastrectomia radicale come prima opzione nella gestione del PG-DLBCL per il suo ruolo nella diagnosi, nella stadiazione e nel trattamento di questa malattia. Tuttavia, con i recenti progressi nella tecnica diagnostica, la disponibilità di regimi di chemioterapia più aggressivi e la preoccupazione per le complicazioni causate dalla resezione gastrica, la chirurgia è stata sostituita dalla chemioterapia e dalla radioterapia nel trattamento del PG-DLBCL. Diversi ricercatori hanno persino suggerito che la chirurgia dovrebbe essere omessa in quanto hanno trovato che la sopravvivenza globale (OS) del gruppo non chirurgico non era inferiore a quella del gruppo chirurgico. Le loro osservazioni suggeriscono che la chemioterapia in combinazione con o senza radiazioni può essere preferita.
L’anticorpo anti-CD20 rituximab è stato testato per la gestione dei linfomi a cellule B alla fine degli anni 90 e approvato dalla FDA nel novembre 1997. L’aggiunta di rituximab ai regimi di chemioterapia come il CHOP ha migliorato l’esito di molti sottotipi di pazienti con NHL a cellule B, dando un beneficio di sopravvivenza dal 10% al 30%. Tuttavia, non è chiaro se il rituximab possa migliorare l’OS dei pazienti con PG-DLBCL, come dimostrano i risultati controversi di diversi studi di singole istituzioni.
Anche se negli ultimi due decenni si sono verificati cambiamenti significativi nelle strategie di trattamento del PG-DLBCL, tra cui una diminuzione della chirurgia, la disponibilità di regimi di chemioterapia più intensivi e l’applicazione del rituximab, l’impatto di questi cambiamenti sulla sopravvivenza dei pazienti rimane da chiarire. Utilizzando il database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), questo studio ha mirato a confrontare i cambiamenti nel risultato clinico del PG-DLBCL durante le ultime due epoche (1973-2000 e 2001-2014) negli Stati Uniti, per identificare quale sottogruppo in termini di sesso, razza, stadio ed età potrebbe essere più interessato, e per valutare la differenza di risultato riportata nella letteratura pubblicata in relazione ai risultati di questo studio.
2. Metodi
2.1. Fonte dei dati
La fonte dei dati per questo studio era il database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del National Cancer Institute negli Stati Uniti. SEER è un programma che raccoglie e pubblica l’incidenza del cancro, il trattamento e i dati di sopravvivenza dai registri del cancro basati sulla popolazione, che rappresentano circa il 28% della popolazione statunitense. I 18 registri del SEER-18 comprendono circa il 25% della popolazione bianca, il 26% della popolazione nera, il 38% della popolazione ispanica, il 44% degli indiani d’America e Alaska (A/PI), il 50% degli asiatici e il 67% degli hawaiani/isole del Pacifico. Questi 18 registri SEER includono Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Alaska Native Tumor Registry, Louisiana e Utah.
2.2. Coorte di studio
Il database SEER utilizza la terza edizione della Classificazione Internazionale delle Malattie per l’Oncologia (ICD-O-3) per classificare l’istologia e la topografia del cancro. I pazienti con PG-DLBCL in questo studio sono stati identificati utilizzando i codici ICD-O-3 per l’istologia (9680 linfoma diffuso a grandi cellule B, NOS e 9684, linfoma maligno, grande B, diffuso e immunoblastico) e localizzato anatomicamente nello stomaco (codice topografico ICD-O-3: C16).
Per questo studio, abbiamo incluso pazienti con PG-DLBCL diagnosticati tra il 1973 e il 2014. Abbiamo estratto direttamente le informazioni sul PG-DLBCL tra cui anno di diagnosi, età alla diagnosi, razza/etnia, stadio clinico, sesso, chirurgia diretta, codice di radiazione, tempo di sopravvivenza e stato vitale utilizzando il software SEER∗Stat. I pazienti sono stati divisi in due gruppi di era in base all’anno di diagnosi, 1973-2000 o 2001-2014. L’era recente doveva riflettere la diminuzione dell’uso della chirurgia, l’applicazione di regimi di chemioterapia molto più intensi, la disponibilità di rituximab e il progresso delle cure di supporto. L’impatto dell’era sulla sopravvivenza è stato ulteriormente stratificato per età (<60 anni e ≥60 anni), razza (bianchi, neri e altri), sesso (maschi e femmine) e stadio della malattia (limitato, Ann Arbor I e II, avanzato e Ann Arbor III e IV). Poiché le informazioni sullo stadio erano disponibili solo dopo il 1983 per il DLBCL, l’impatto dell’epoca sulla sopravvivenza basata sullo stadio è quindi limitata a 2 periodi di tempo: 1983-2000 e 2001-2014. Le variabili di epoca della diagnosi, età, razza, stadio e sesso sono state sottoposte ad analisi univariata e multivariata per valutare il loro valore prognostico sulla sopravvivenza. Solo i casi con informazioni note sulla razza e sullo stadio sono stati inclusi nell’analisi multivariata.
2.3. Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SEER∗Stat 8.3.5 e Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier sono state tracciate e il test di log-rank è stato utilizzato per confrontare la differenza di sopravvivenza. L’analisi multivariata utilizzando i modelli di Cox a rischio proporzionale è stata utilizzata per determinare l’impatto di epoca di diagnosi, razza, età, sesso e stadio della malattia sulla sopravvivenza. Un valore < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo f.
3. Risultati
3.1. Caratteristiche dei pazienti e tendenze del trattamento
Dal 1973 al 2014, un totale di 7051 pazienti PG-DLBCL sono stati registrati nel database SEER. Di questi, 2865 casi sono stati diagnosticati durante il periodo 1973-2000 e 4186 casi sono stati diagnosticati durante il periodo 2001-2014. Le caratteristiche dei pazienti delle due epoche sono mostrate nella tabella 1. I casi di PG-DLBCL analizzati in questo studio contenevano 3944 (55,9%) maschi e 3107 (44,1%) femmine. La maggior parte dei pazienti (5692, 80,7%) erano bianchi, 528 (7,5%) erano neri e 793 (11,2%) di altre razze. Le informazioni sulla stadiazione erano disponibili solo per i pazienti diagnosticati dopo il 1983. Tra i pazienti con stadio di malattia noto, 4184 casi (59,3%) erano in stadio iniziale (definiti come stadi Ann Arbor I e II) e 1962 casi (27,8%) erano in stadio avanzato (definiti come stadi Ann Arbor III e IV) PG-DLBCL.
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L’analisi esclude valori sconosciuti o mancanti.
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L’analisi delle informazioni sul trattamento dei pazienti disponibili nel database SEER ha rivelato notevoli cambiamenti nelle strategie di trattamento del PG-DLBCL negli ultimi decenni. L’uso della chirurgia è diminuito dal 70,3% nel periodo 1973-1980 a meno del 10% nel periodo 2011-2014, mentre la radioterapia è diminuita dal 36,4% nel periodo 1973-1980 a meno del 20% nel periodo 2011-2014 (Figura 1). La combinazione di chemioterapia e immunoterapia è diventata il trattamento principale per il PG-DLBCL negli ultimi anni.
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3.2. Risultati clinici
La sopravvivenza globale a 5 anni (OS) per l’intera popolazione PG-DLBCL era del 51%. Come mostrato nella Figura 2, l’OS a 5 anni dei pazienti diagnosticati nell’era 2001-2014 è stata del 53%, rappresentando un miglioramento significativo rispetto a quella dell’era 1973-2000 (47%, ).
L’età sembra avere un impatto importante sulla sopravvivenza del paziente indipendentemente dall’era. I miglioramenti nei tassi di sopravvivenza tra le due epoche sono stati osservati solo nei pazienti sotto i 60 anni, con una OS a 5 anni migliorata dal 56% al 68% (Figura 3(a)). Nessun miglioramento della sopravvivenza globale è stato osservato nei pazienti di 60 anni e più (Figura 3(b)).
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La valutazione della sopravvivenza dei pazienti ha rivelato una tendenza di miglioramento in tutte le razze nell’era 2001-2014 (Figura 4), anche se in alcuni gruppi di razza, tale miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica a causa del piccolo numero di casi. I risultati complessivi per i pazienti di razza nera sono rimasti relativamente poveri rispetto alle altre razze, anche nell’era recente. Il miglioramento della sopravvivenza è stato osservato nei pazienti maschi con malattie a stadio limitato e avanzato (Figura 5). Lo stadio rimane intrinsecamente associato alla sopravvivenza, anche nell’era più recente. Gli individui con malattia in stadio limitato avevano un rischio di morte inferiore rispetto ai pazienti con stadio avanzato. È interessante notare che il miglioramento della sopravvivenza globale è stato osservato soprattutto nei pazienti maschi (Figura 6).
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3.3. Analisi univariata e multivariata
L’analisi univariata ha identificato la malattia diagnosticata nell’era recente (2001-2014), l’età più giovane e lo stadio limitato erano associati a una migliore sopravvivenza, mentre la razza nera era associata a una sopravvivenza scarsa (tabella 2). Sulla regressione di Cox multivariata (Tabella 2), i pazienti diagnosticati nell’era recente avevano un rischio di morte inferiore rispetto a quello dell’era precedente (era 2001-2014 contro l’era 1973-2000: HR = 0,892 (da 0,836 a 0,952)). I pazienti di età superiore ai 60 anni, la razza nera, lo stadio avanzato e i maschi erano associati a una OS inferiore (Tabella 2). Questi risultati erano coerenti con quelli dell’analisi univariata.
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4. Discussione
Le modalità di trattamento per il PG-DLBCL sono passate dalla chirurgia come pilastro della terapia ad un approccio più conservativo utilizzando l’immunochemioterapia sistemica con o senza radioterapia negli ultimi decenni. L’efficacia dell’attuale approccio terapeutico di conservazione gastrica è uguale o superiore a quella della resezione gastrica. In questo studio basato sulla popolazione, abbiamo riportato per la prima volta che attraverso le 2 epoche, la sopravvivenza globale a 5 anni è migliorata dal 47% nell’era 1973-2000 al 53% nell’era 2001-2014 per l’intera popolazione di pazienti PG-DLBCL registrati nel database SEER. Questo miglioramento è stato più significativo nella razza bianca, nell’età più giovane e nei pazienti di sesso maschile.
Il miglioramento dell’OS nei pazienti con PG-DLBCL può essere attribuito alle nuove modalità di trattamento e al miglioramento delle cure di supporto. Lo studio non randomizzato del German Multicenter Study Group ha mostrato che il tasso di sopravvivenza a 5 anni era comparabile tra il gruppo non chirurgico e quello chirurgico nei pazienti con DLBCL extranodale. Come tale, la gastrectomia per il PG-DLBCL non è raccomandata, tranne che per le emergenze come una grave emorragia o perforazione. Attualmente, il consolidamento con radiazioni seguito da chemioterapia con o senza rituximab per la malattia in stadio iniziale e sistemica è accettato dalla maggior parte dei clinici. L’aggiunta di rituximab al regime di chemioterapia come il CHOP ha confermato di migliorare significativamente la sopravvivenza globale nei pazienti con NHL aggressivo a cellule B. Tuttavia, se la terapia contenente rituximab possa tradurre un beneficio di sopravvivenza nel PG-DLBCL rimane controverso. Olszewski et al. hanno riferito che l’aggiunta di rituximab nella CHOP potrebbe migliorare la sopravvivenza dei pazienti più anziani con DLBCL extranodale e ridurre la morte legata al linfoma nel DLBCL del tratto gastrointestinale. Tuttavia, Sohn et al. hanno scoperto che l’aggiunta di rituximab non ha avuto un impatto sugli esiti dei pazienti con PG-DLBCL. Jang et al. hanno anche riferito che l’aggiunta di rituximab al regime CHOP non produce alcun beneficio nei pazienti con DLBCL primario extranodale, anche se i siti extranodali specifici non sono stati specificati.
Un risultato importante nel nostro studio è il miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti sotto i 60 anni. La ragione più probabile è che i pazienti giovani hanno maggiori possibilità di ricevere una chemioterapia intensa e un nuovo trattamento farmacologico. Tuttavia, i risultati complessivi per i pazienti sotto i 60 anni rimangono insoddisfacenti. Anche nell’era recente, la sopravvivenza globale a 5 anni era solo del 68%. Purtroppo, i risultati per i pazienti di età pari o superiore ai 60 anni erano molto inferiori, con solo il 42% di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi nell’era 2001-2014.
Le disparità razziali nei pazienti con DLBCL sono state riportate in precedenza. Il nostro studio ha mostrato risultati peggiori nei pazienti di razza nera rispetto ai bianchi e alle altre razze. Le possibili spiegazioni potrebbero essere che i pazienti neri con DLBCL avevano maggiori probabilità di presentare fattori prognostici sfavorevoli alla diagnosi: malattia in stadio avanzato, sintomi B e sedi extranodali. Il tasso di trattamento più basso e l’inizio ritardato del trattamento potrebbero anche contribuire al cattivo risultato clinico.
Per quanto riguarda il sesso, i pazienti maschi hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza. Il meccanismo sottostante era in gran parte sconosciuto. Una possibile spiegazione potrebbe essere i cambiamenti dello stile di vita come la cessazione del fumo.
Lo stadio è un fattore prognostico indipendente del DLBCL. Tuttavia, vale la pena notare che la sopravvivenza globale a 5 anni nel database SEER era solo circa il 56% per i pazienti allo stadio iniziale nell’era recente, che è inferiore a quella riportata negli studi clinici di studi di singole istituzioni. Nello studio randomizzato di fase III del Southwest Oncology Group (SWOG), la sopravvivenza a 5 anni è stata dell’82% per i pazienti in stadio iniziale trattati con 3 cicli di CHOP in combinazione con RT e del 72% per i pazienti che hanno ricevuto 8 cicli di CHOP. Uno studio giapponese di fase II che ha valutato il trattamento non chirurgico per il PG-DLBCL in stadio iniziale ha mostrato una sopravvivenza a 2 anni del 94%. Nell’era del rituximab, Tanaka et al. hanno riportato una OS a 3 anni del 90% per i pazienti con malattia localizzata e del 64% per i pazienti con stadio avanzato. I possibili fattori che contribuiscono alla discrepanza tra i risultati dell’analisi SEER e gli studi di singole istituzioni includono le carenze intrinseche associate all’analisi SEER. Le informazioni riguardanti il regime di trattamento specifico e la durata del trattamento non sono disponibili nel database SEER. Questo rende difficile determinare quale proporzione di pazienti con PG-DLBCL abbia effettivamente ricevuto rituximab e altri regimi di chemioterapia. La mancanza di una revisione patologica centralizzata e di una revisione centralizzata delle immagini potrebbe portare a una diagnosi patologica uniforme e alla stadiazione dei pazienti nei diversi registri del SEER-18. Queste limitazioni probabilmente contribuiscono alla discrepanza descritta sopra.
Tuttavia, i dati SEER con oltre 7000 casi di pazienti con PG-DLBCL mostrano che lo stadio e l’età rimangono come forti fattori prognostici. Le disparità razziali nel risultato esistono ancora. Sebbene sia stato osservato un miglioramento della sopravvivenza nelle due epoche, i pazienti più anziani avevano ancora una prognosi sfavorevole. Nonostante il significativo miglioramento della sopravvivenza nell’era recente, la sopravvivenza globale rimane insoddisfacente per i pazienti PG-DLBCL. Sono necessari approcci terapeutici più efficaci per migliorare ulteriormente il risultato clinico dei pazienti con PG-DLBCL.
Data Availability
I set di dati analizzati durante lo studio attuale sono disponibili nel repository SEER e possono essere ottenuti da: https://seer.cancer.gov.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Pan-pan Liu e Yi Xia hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del Science and Technology Program di Guangzhou, Cina (no. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (no. 81502573 e 81600154), e Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (no. 16ykpy20).